Chemiczne leczenie raka piersi
Nr 3 (Marzec 1999)
Dr n. med. Tadeusz Pieńkowski
Kierownik Kliniki Nowotworów Sutka
Centrum Onkologii - Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet w Europie i Stanach Zjednoczonych. Polska zalicza się do krajów o średniej zapadalności. W 1995 roku odnotowano 9173 nowe zachorowania (w 1993 - 8416), a standaryzowany współczynnik zapadalności wynosił 35,3/100 000 (w 1993- 32,3/100 000). Niedorejestrowanie szacowane jest na 6 proc. Zachorowania na raka sutka stanowiły 14 proc. wszystkich zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet. W 1995 roku zanotowano 4665 zgonów z powodu raka piersi (w 1993- 4381 ). Standaryzowany współczynnik umieralności wynosił 16,3/100 000 (w 1993- 15,7).
Od wielu lat obserwuje się w Polsce wzrost współczynników umieralności z powodu raka sutka. W Stanach Zjednoczonych i w Wielkiej Brytanii, pomimo rosnącej zapadalności, zaobserwowano od połowy lat dziewięćdziesiątych spadek współczynników umieralności z powodu tego nowotworu. Zjawisko to związane jest z upowszechnieniem badań profilaktycznych i wykrywaniem raka w niskim stopniu zaawansowania. Drugim czynnikiem mającym wpływ na poprawę wyników leczenia chorych na raka piersi jest rozpowszechnienie systemowego leczenia uzupełniającego, które jest obecnie standardową metodą postępowania. Zasady tego leczenia ustalono na podstawie wyników uzyskanych w wielu kontrolowanych badaniach klinicznych. W ciągu ostatnich kilkunastu lat doszło do znacznego rozszerzenia wskazań do prowadzenia tego leczenia. Zasady systemowego leczenia uzupełniającego, opublikowane w 1985 roku w Stanach Zjednoczonych, zalecały jego prowadzenie jedynie u chorych z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych. Rekomendacje konferencji w St. Gallen z 1998 roku zalecają takie leczenie u wszystkich chorych, u których ryzyko nawrotu raka w ciągu 10 lat od leczenia radykalnego jest większe niż 10 proc. Oznacza to w praktyce konieczność objęcia leczeniem dużej części chorych, u których nie stwierdzono przerzutów w pachowych węzłach chłonnych. Leczenie cytostatykami stosowane jest również u chorych na uogólnionego raka piersi i u chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem.
Leczenie uzupełniające
Pierwotne radykalne leczenie raka sutka składa się z leczenia miejscowego i systemowego. Wskazania do systemowego leczenia uzupełniającego stawiane są na podstawie analizy czynników prognostycznych (tab. 1). Większość tych czynników ustalana jest na podstawie badania histopatologicznego guza pierwotnego i regionalnych węzłów chłonnych.
Najczęściej występującym typem raka jest rak przewodowy naciekający. Drugim co do częstości występowania jest rak zrazikowy naciekający. Rzadko występującymi typami raka o lepszym niż przeciętne rokowaniu są rak brodawczakowaty, rak cewkowy, rak śluzowaty i rak rdzeniasty.
Wielkość guza pierwotnego powinna być zmierzona przez patologa w świeżym materiale przed utrwaleniem.
Stwierdzenie przerzutów w pachowych węzłach chłonnych jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym. Usunięcie i badanie tych węzłów stanowi nieodłączny element radykalnego leczenia chorych na raka sutka. Konieczne jest podanie w każdym przypadku liczby węzłów usuniętych i węzłów zajętych przez przerzuty. Przyjmuje się, że można uznać węzły chłonne pachy za wolne od przerzutów, gdy usunięto i zbadano co najmniej 10 węzłów i w żadnym z nich nie stwierdzono przerzutów.
Tabela 1. Czynniki prognostyczne
| - | typ raka, |
| - | wielkość guza pierwotnego, |
| - | stan pachowych węzłów chłonnych, |
| - | stopień złośliwości, |
| - | zawartość receptorów estrogenowych i progestagenowych w komórkach raka, |
| - | wiek chorej. |
Najczęściej stosowaną w Polsce metodą określania stopnia złośliwości jest trzystopniowa skala Blooma-Richardsona. stosowana jest również zmodyfikowana skala pięciostopniowa.
Zawartość receptorów hormonalnych estrogenowych i progestagenowych w komórkach raka jest samodzielnym czynnikiem prognostycznym i predykcyjnym. Znajomość zawartości receptorów jest w każdym przypadku niezbędna do właściwego zaplanowania leczenia. Za receptorowo dodatnie uważa się te raki, w których w badaniu immunohistochemicznym w co najmniej 10 proc. komórek stwierdzono obecność receptorów. W przypadku oznaczeń metodą ilościową różne ośrodki przyjmują własne normy - najczęściej jako wartość graniczną wyznacza się zawartość receptorów w granicach 10-20 fmol/mg białka cytozolu. Niestety, rozpowszechnienie oznaczania receptorów u chorych na raka sutka jest w Polsce dalece niedostateczne.
Większość badaczy przyjmuje obecnie, że młody wiek chorej stanowi niezależny czynnik pogarszający rokowanie. Obecnie znanych jest dużo innych czynników związanych z przebiegiem raka sutka, które mogą być wykorzystane w praktyce klinicznej jako czynniki prognostyczne lub predykcyjne. Do takich czynników należą markery proliferacji guza, np. indeks mitotyczny, oznaczenie przeciwciała Ki-67, komórkowe czynniki wzrostu i ich receptory. Takim czynnikiem są amplifikacje w obrębie genu HER 2/neu (c-erbB-2).
Wskazaniami do leczenia uzupełniającego, zgodnie z zaleceniami Konferencji w St. Gallen z 1998 roku, są wszystkie przypadki, w których stwierdzono przerzuty w pachowych węzłach chłonnych. W przypadkach bez przerzutów do węzłów chłonnych bez leczenia uzupełniającego mogą pozostać chore, u których stwierdzono następujące cechy: wiek powyżej 35 lat, guz pierwotny o największym wymiarze poniżej 1 cm, niski stopień złośliwości i obecność receptorów hormonalnych w komórkach raka (tab. 2). Są to chore, u których prawdopodobieństwo bezobjawowego 10-letniego przeżycia wynosi 90 proc.
Tabela 2. Chore bez przerzutów do węzłów chłonnych o dobrym rokowaniu
| - | guz pierwotny mniejszy niż 1 cm i |
| - | stopień złośliwości 1 i |
| - | ER i/lub PgR dodatnie i |
| - | wiek powyżej 35 lat |
Chore bez przerzutów do węzłów chłonnych o rokowaniu pośrednim to takie, u których guz pierwotny ma 1-2 cm w największym wymiarze, stopień złośliwości określono na I lub II i u których stwierdzono występowanie receptorów hormonalnych w komórkach raka (tab. 3).
Tabela 3. Chore bez przerzutów do węzłów o rokowaniu pośrednim
| - | guz pierwotny 1-2 cm i |
| - | stopień złośliwości 1 lub 2 i |
| - | ER i/lub PgR dodatnie |
Chore bez przerzutów do węzłów chłonnych o złym rokowaniu to takie, u których stwierdzono jedną z następujących cech: guz pierwotny o największym wymiarze ponad 2 cm albo stopień złośliwości II lub III, lub ujemne receptory (tab. 4).
Tabela 4. Chore bez przerzutów do węzłów chłonnych o złym rokowaniu
| - | guz pierwotny większy niż 2 cm lub |
| - | stopień złośliwości 2 lub 3 lub |
| - | ER i PgR ujemne lub |
| - | wiek poniżej 35 lat |
W tabeli 5 przedstawiono rekomendowane przez Konferencję w St. Gallen z 1998 roku zasady leczenia uzupełniającego chorych bez przerzutów do pachowych węzłów chłonnych.
Chore bez przerzutów do pachowych węzłów chłonnych o dobrym rokowaniu mogą nie być leczone lub może być u nich stosowany tamoksyfen. W przypadku chorych o rokowaniu pośrednim zalecane jest stosowanie tamoksyfenu z ewentualnym wykorzystaniem chemioterapii. W przypadku chorych premenopauzalnych o rokowaniu złym i ujemnych receptorach zalecana jest chemioterapia. U tych premenopauzalnych chorych, u których stwierdzono występowanie receptorów zalecane jest stosowanie tamoksyfenu po zakończeniu chemioterapii. U chorych po menopauzie, u których nie stwierdzono występowania receptorów, zalecane jest prowadzenie leczenia chemicznego. W przypadku kobiet w starszym wieku, ze współistniejącymi innymi schorzeniami należy starannie rozważyć ryzyko leczenia cytostatycznego i w przypadku złego stanu chorych, ciężkich chorób współistniejących i podeszłego wieku, stosować jedynie tamoksyfen.
Wszystkie chore z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych mają wskazania do leczenia. Decyzja o sposobie leczenia uzależniona jest od stanu hormonalnego, zawartości receptorów hormonalnych i wieku. U chorych z dodatnimi receptorami zalecane jest oprócz chemioterapii stosowanie tamoksyfenu. W przypadkach chorych przed menopauzą z dodatnimi receptorami dopuszczalne jest wykonywanie owariektomii. Zasady leczenia uzupełniającego chorych z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych przedstawiono w tabeli 6.
Opublikowana we wrześniu 1998 r. metaanaliza dokonana przez ośrodek w Oksfordzie podsumowuje obecny stan wiedzy na temat uzupełniającej polichemioterapii. Najczęściej stosowanym na świecie schematem leczenia uzupełniającego pozostaje nadal CMF. Powinien być to program podawany co 28 dni ze stosowaniem leków dożylnych 1 i 8 dnia. W czasie 6 miesięcy należy podać 6 cykli leczenia. Coraz częściej stosowane bywają programy zawierające antracykliny.
Zastosowanie wielolekowej chemioterapii uzupełniającej powoduje zmniejszenie względnego rocznego ryzyka nawrotu raka o 23,5 ± 2,1 proc. Względne roczne ryzyko zgonu obniża się o 15,3 ± 2,4 proc. Największą korzyść z uzupełniającej chemioterapii odnoszą młode chore. Największy spadek ryzyka zgonu z powodu raka obserwowany jest w grupie chorych poniżej 50 lat. Korzyść z leczenia mogą odnieść również chore w wieku 60-69 lat. Wpływ chemioterapii na wydłużenie życia jest większy u chorych przed menopauzą. Efekt chemioterapii uzupełniającej utrzymuje się przez długi czas od jej rozpoczęcia. Spadek ryzyka zgonu z powodu raka u chorych leczonych chemicznie udokumentowany jest nawet w 10 lat od rozpoczęcia leczenia.
Pomimo kilkudziesięciu lat prowadzenia badań klinicznych, nadal nieznany jest optymalny schemat i czas prowadzenia leczenia. Wiadomo jednak, że istnieje zależność pomiędzy intensywnością leczenia a jego wynikami. Obniżanie należnych dawek powoduje pogorszenie wyników leczenia.
Coraz więcej ośrodków stosuje w leczeniu uzupełniającym programy zawierające antracykliny. W wielu badaniach porównywano programy zawierające antracykliny z programami nie zawierającymi leków z tej grupy. Wyniki tych badań nie pozwalają w sposób jednoznaczny wykazać wyższości programów z antracyklinami. W metaanalizie z 1998 r. wykazano niewielki, statystycznie nieistotny wpływ programów z antracyklinami na wydłużenie życia. W dużym badaniu klinicznym NSABP-B15 wykazano, że 6 cykli leczenia programem CMF jest równie skuteczne, co 4 kursy programu AC. Na podstawie dostępnych obecnie danych można wnioskować, że istnieje podgrupa chorych, u których leczenie programem z antracyklinami jest skuteczniejsze niż programem CMF. Do tej grupy mogą zaliczać się chore z przerzutami do węzłów chłonnych pachy, u których w komórkach raka stwierdzono amplifikację genu HER 2/neu.
Intensywnie obecnie badaną metodą leczenia uzupełniającego jest leczenie sekwencyjne polegające na podaniu kilku cykli jednego leczenia, a następnie kilku cykli innego schematu. Prowadzenie chemioterapii uzupełniającej w wysokich dawkach z zastosowaniem przeszczepu komórek macierzystych pozostaje metodą eksperymentalną, która powinna być stosowana jedynie w ramach badań klinicznych. Badania kliniczne chemioterapii uzupełniającej dotyczą ponadto identyfikacji nowych czynników prognostycznych i predykcyjnych, zastosowania taksoidów, kojarzenia leczenia chemicznego i hormonalnego.
Pierwotna chemioterapia
Pierwotna chemioterapia stanowi uznaną metodę leczenia chorych na miejscowo zaawansowanego raka sutka. W przypadku chorych na raka sutka w III stopniu zaawansowania klinicznego pierwotne leczenie chemiczne trwające kilka miesięcy umożliwia uzyskanie obiektywnej odpowiedzi terapeutycznej u 50-80 proc. chorych. Wstępna chemioterapia trwająca zwykle około 3 miesięcy jest uznaną metodą leczenia tych chorych.
W przypadku chorych na pierwotnie operacyjnego raka pierwotna chemioterapia nie zapewnia dłuższych przeżyć w porównaniu do wyników uzyskiwanych leczeniem pooperacyjnym.
Chemioterapia chorych na uogólnionego raka
Celem leczenia uogólnionego raka piersi jest zmniejszenie dolegliwości związanych z nowotworem i wydłużenie życia chorych. Wyniki leczenia rozsianego raka sutka są niezadowalające i rak w tym stadium pozostaje chorobą nieuleczalną. Pięcioletnie przeżycia bezobjawowe u chorych leczonych chemicznie z tego powodu wynoszą około 3 proc. Leczenie powinno być zatem tak zaplanowane, aby przy jak najmniejszej toksyczności uzyskać jak największe zmniejszenie dolegliwości związanych z rakiem i jak największe wydłużenie życia.
Rak piersi jest wrażliwy na wiele cytostatyków. Do najaktywniejszych leków stosowanych w leczeniu tej choroby należą taksoidy, antracykliny i winorelbina. Odsetek obiektywnych odpowiedzi uzyskiwanych po leczeniu poszczególnymi lekami przedstawiono w tabeli 7.
Na podstawie kontrolowanych badań klinicznych wiadomo, że polichemioterapia jest bardziej skuteczna niż monoterapia. Leczenie chemiczne jako metoda z wyboru wskazane jest u chorych z ujemnymi receptorami hormonalnymi oraz w przypadku niepowodzenia hormonoterapii.
Innymi czynnikami mającymi wpływ na wskazania do chemioterapii są: dynamika wzrostu nowotworu, lokalizacja przerzutów, stan ogólny chorych, choroby współistniejące i wiek chorych. Chemioterapia wskazana jest w przypadku zmian o dużej dynamice, zlokalizowanych w narządach miąższowych (płuca, wątroba). W leczeniu raka piersi stosowane są zarówno programy nie zawierające antracyklin (CMF), jak i zawierające doksorubicynę (FAC, AC). Programy zawierające doksorubicynę pozwalają na osiągnięcie większego odsetka odpowiedzi, ale przeżycia chorych nie wydłużają się w sposób istotny w porównaniu do przeżyć chorych leczonych programami nie zawierającymi tego leku.
Tabela 5. Zasady leczenia uzupełniającego chorych bez przerzutów do pachowych węzłów chłonnych
| Grupa chorych | Rokowanie dobre | Rokowanie pośrednie | Rokowanie złe |
| Przed menopauzą ER(+) lub PgR(+) | nic lub TAM | TAM ± Chemioterapia | Chemioterapia + TAM |
| Przed menopauzą ER(-) i PgR(-) | nie dotyczy | nie dotyczy | Chemioterapia |
| Po menopauzie ER(+) lub PgR(+) | nic lub TAM | TAM ± Chemioterapia | TAM + Chemioterapia |
| Po menopauzie ER(-) i PgR(-) | nie dotyczy | nie dotyczy | Chemioterapia |
| Podeszły wiek | nic lub TAM | TAM | TAM |
Tabela 6. Zasady leczenia uzupełniającego chorych
| Grupa chorych | Leczenie |
| Przed menopauzą | Chemioterapia+TAM |
| ER(+) lub PgR(+) | Owariektomia |
| Przed menopauzą ER (-) i PgR(-) | Chemioterapia |
| Po menopauzie ER(+) lub PgR(+) | Tamoksyfen+Chemioterapia |
| Po menopauzie ER (-) i PgR(-) | Chemioterapia |
| Podeszły wiek | TAM |
Wielolekowa chemioterapia pierwszego rzutu u chorych w dobrym stanie ogólnym i z niezbyt dużą masą nowotworu pozwala na uzyskanie odpowiedzi u 30-70 proc. chorych. W przypadku chorych w złym stanie ogólnym i znacznym zaawansowaniem procesu nowotworowego prawdopodobieństwo uzyskania remisji spada do 10-30 proc. Czas trwania pierwszej remisji wynosi średnio 9-12 miesięcy.
Leczenie drugiego rzutu jest mniej skuteczne i prawdopodobieństwo uzyskania remisji wynosi w tej grupie chorych 20-40 proc., a średni czas jej trwania wynosi 3-6 miesięcy. Wieloletnie remisje występują rzadko - zaledwie u 3-5 proc. leczonych chorych. Średnie przeżycie chorych leczonych z powodu rozsiewu raka piersi wynosi 24-30 miesięcy.
Nadzieje na poprawę wyników leczenia w tej grupie chorych można wiązać z wprowadzeniem do praktyki klinicznej nowych leków. Programy złożone z doksorubicyny i taksoidów pozwalają na osiągnięcie obiektywnej remisji nawet rzędu 90 proc. Taksoidy są również lekami aktywnymi u chorych uprzednio leczonych doksorubicyną. W tej grupie chorych odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosi 40-50 proc. Winorelbina w połączeniu z 5-fluorouracylem wykazuje również wysoką aktywność u chorych na raka piersi, a odsetek obiektywnych odpowiedzi waha się w granicach 40-70 proc.
Tabela 7. Odsetek obiektywnych remisji uzyskiwanych za pomocą różnych leków stosowanych w monoterapii. Dane różnych autorów. Chore uprzednio nie leczone.
| Lek | Odsetek obiektywnych odpowiedzi |
| doksorubicyna | 38-50 |
| epirubicyna | 16-71 |
| paklitaksel | 20-62 |
| docetaksel | 50- 72 |
| winorelbina | 20-52 |
Chemioterapia w wysokich dawkach z przeszczepem komórek macierzystych
Celem stosowania chemioterapii w najwyższych tolerowanych dawkach jest zniszczenie jak największej liczby komórek nowotworowych. Przy tej metodzie leczenia szpik ulega zniszczeniu, gdyż jest narządem najbardziej wrażliwym na leki cytostatyczne. Do leczenia z wykorzystaniem tej techniki kwalifikowane są zwykle chore, u których uzyskano całkowitą lub prawie całkowitą odpowiedż na klasyczne leczenie cytostatyczne. Po tym wstępnym etapie z krwi obwodowej chorej wyizolowuje się hemopoetyczne komórki macierzyste. Komórki te są zamrażane. U chorej stosowana jest następnie chemioterapia, w której dawki leków są kilka do kilkudziesięciu razy większe niż stosowane normalnie. Po takim leczeniu dożylnie podawana jest zawiesina komórek macierzystych. Najczęstszym i najgrożniejszym powikłaniem tego leczenia są różnego rodzaju infekcje. Odsetek osiąganych remisji jest bardzo wysoki i sięga nawet 90 proc. leczonych. Brak jest obecnie dowodów przemawiających za tym, że metoda ta zapewnia wydłużenie przeżyć i lepszą paliację niż tradycyjna chemioterapia. Chemioterapia w wysokich dawkach z przeszczepem komórek macierzystych powinna być stosowana jedynie w ramach kontrolowanych badań klinicznych.
Nowe leki
W ostatnim czasie do praktyki klinicznej wprowadzono kilka nowych leków. Do tej grupy zaliczyć można wymienione uprzednio paklitaksel, docetaksel i winorelbinę. Niezwykle interesującym lekiem o zupełnie innym niż dotychczas stosowane cytostatyki mechanizmie działania jest herceptyna. Lek ten jest monoklonalnym przeciwciałem przeciwko białku kodowanemu przez gen HER 2/neu. Lekami, które znajdują się w trakcie badań klinicznych są inhibitory angiogenezy, inhibitory insulinopodobnego czynnika wzrostu oraz szczepionki przeciwnowotworowe.
Piśmiennictwo:
1. Consensus Conference: Adjuvant chemotherapy for breast cancer. JAMA 1985; 254: 3461-3.
2. Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 351: 1451-67.
3. Early Breast Cancer Trialist's Colloborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 352: 930-42.
4. Fisher B., Dignam J., Wolmark N. i wsp.. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1997; 89: 1673-82.
5. Fossati R., Confalonieri C., Ghislandi E. i wsp.: Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomized trials involving 31 510 women. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 3439-3460.
6. Gianni L., Munzone E., Capri G. i wsp.: Paclitaxel in metastatic breast cancer; a trial of two doses by 3-hour infusion in patients with disease recurence after prior therapy with anthrancyclines. J Natl Cancer Inst 1995,87, 1169-75.
7. Goldhirsh A., Glick J.H., Gelber R.D., Senn H.J. Meeting Highlights: International Consesus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1998; 90: 1601-8.
8. Greenberg A., Hortobagyi G.N., Smith T.L. i wsp.: Longterm follow up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 2197-2201.
9. Hortobagyi G.N.: Summary of clinical results of vinorelbine (Navelbine) in the treatment of breast cancer. W: Breast Cancer advances in biology and therapeutics. Red. Calvo F., Crepin M., Magdelenat H. John Libbey Eurotext 1996, 251-256.
10. Nowotwory złośliwe w Polsce w 1995 roku. Red. Zatoński W., Tyczyński J., Centrum Onkologii, Warszawa 1998.
11. Paik S., Bryant J., Park C. i wsp.: ErbB-2 and response rate to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive hormone receptor-negative breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1998; 90: 1361-70.
12. Rahman Z.U., Frye D.K., Buzdar A.U. i wsp.: Impact of selection process on response rate and long term surviyal of potential high-dose chemotherapy candidate treated with standart-dose doxorubicin-containig chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 3171-77.
13. Ravdin P.M., Valero V.: Review of docetaxel (Taxotere) a high active new agent for the treatment of metastatic breast cancer. Semin. Oncol. 1995; 22: 17-21.
14. Raydin P.M., Siminoff I.A., Harvey J.A.: Survey of breast cancer patients concerning their knowledge and expectations of adjuvant therapy. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 515-21.
15. Thor A.D., Berry D.A., Budman D.R. i wsp.: ErbB-2, p53 and efficacy of adjuvant therapy in lymph node positive breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1998; 90: 13346-60.
16. Slegde G., Antman K.: Progress in chemotherapy for metastatic breast cancer. Semin. Oncol. 1992; 19: 317-22.
