Hormonoterapia raka piersi

Nr 3 (Marzec 1999)

Dr med. Marzena Wełnicka-Jaśkiewicz,
prof. dr hab. med. Jacek Jassem
Klinika Onkologii i Radioterapii AM w Gdańsku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Jacek Jassem

Leczenie chorych na raka piersi ma charakter wielodyscyplinarny i obejmuje zarówno postępowanie miejscowe (leczenie operacyjne, napromienianie), jak i systemowe (chemio- i hormonoterapia) (1,2,3). Hormonoterapia tego nowotworu polega przede wszystkim na zablokowaniu oddziaływania estrogenów na komórki guza. Zmniejszenie masy nowotworu pod wpływem chirurgicznego usunięcia jajników opisał po raz pierwszy Beatson ponad sto lat temu. Od tego czasu przez kilkadziesiąt lat jedyną dostępną formą leczenia systemowego były różne metody manipulacji hormonalnych, mające na celu obniżenie poziomu estrogenów (4,5,6,7). Oprócz kastracji stosowano usuwanie nadnerczy i przysadki (lub ich napromienianie) oraz różne formy leczenia addytywnego: preparaty z grupy androgenów, estrogenów, progestagenów i glukokortykosteroidów. Ograniczenia w stosowaniu tych metod były związane przede wszystkim z toksycznością wynikającą z podawania wysokich dawek estrogenów i androgenów oraz powikłaniami towarzyszącymi chirurgicznym zabiegom ablacyjnym.
Wraz z wprowadzeniem chemioterapii rola hormonalnego leczenia raka piersi została na wiele lat znacznie ograniczona. Ponieważ jednak wysokie oczekiwania wiązane z chemioterapią nie zostały zrealizowane, w ostatnich latach obserwuje się ponowne zainteresowanie leczeniem hormonalnym. Klinicznym wyrazem podatności raka piersi na leczenie hormonalne jest odpowiedź na tę formę leczenia obserwowana u jednej trzeciej ogółu chorych (5).

Podstawy biologiczne hormonoterapii

Największym przełomem, jaki dokonał się w hormonoterapii raka piersi było wykrycie w komórkach tego nowotworu obecności swoistych białek: receptorów estradiolu i receptorów progesteronu oraz wykazanie związku pomiędzy ich obecnością a odpowiedzią na leczenie hormonalne (8). Stworzyło to podstawy racjonalnego doboru chorych do hormonoterapii. Wiadomo obecnie, że częstość występowania receptorów wzrasta z wiekiem chorych; występują one u ok. 70 proc. chorych w wieku pomenopauzalnym i u ok. 30 proc. w wieku przedmenopauzalnym. Niezależnie od tego stan receptorów może ulegać zmianie w trakcie trwania choroby. Przeprowadzenie oceny obecności steroidowych receptorów powinno być możliwe w każdej jednostce zajmującej się leczeniem nowotworów piersi, ponieważ guzy zawierające receptor estrogenowy wykazują 40-70 proc. odpowiedzi na terapię hormonalną, a guzy ich nie zawierające tylko 10 proc. (4). Obecność receptorów stanowi także czynnik rokowniczy; nowotwory o wysokim stężeniu receptorów steroidowych charakteryzują się lepszym rokowaniem.

Sposoby obniżenia wpływu estrogenów na komórki raka

Źródłem estrogenów u kobiet w wieku przedmenopauzalnym są przede wszystkim jajniki, a niewielkie ilości tych hormonów pochodzą również z obwodowej konwersji nadnerczowych androgenów, natomiast u kobiet w wieku pomenopauzalnym głównym ich źródłem jest kora nadnerczy. Wykazano także, że w tej grupie kobiet synteza estrogenów zachodzi również w tkance tłuszczowej i mięśniowej, wątrobie, mózgu, a także w komórkach samego nowotworu piersi (9). Obniżenie pobudzającego wpływu estrogenów na komórki nowotworowe można uzyskać w wyniku usunięcia źródła ich wytwarzania (kastracja, hamowanie syntezy) lub poprzez zastosowanie preparatów współzawodniczących z estrogenami o ich receptory w komórkach guza (antyestrogeny).

Metody kastracji

Kastracja ma na celu wyeliminowanie czynności jajników i może być przeprowadzona trzema metodami: chirurgiczną, radiologiczną i farmakologiczną. Kastracja chirurgiczna jest obecnie najczęściej stosowaną metodą ablacyjną, pozwala na szybkie obniżenie poziomu estrogenów i może być wykonywana przy użyciu laparoskopii. U 20-40 proc. ogółu leczonych chorych można uzyskać remisję. Podobne wyniki można osiągnąć stosując kastrację radiologiczną (napromienianie okolicy miednicy małej dawką 15-20 Gy), przy czym remisji guza pod wpływem napromieniania należy się spodziewać po upływie 2-10 tygodni od jego zakończenia. Kastracja radiologiczna jest obecnie rzadziej stosowana i nie polecana jako postępowanie rutynowe ze względu na niepożądane objawy związane z napromienianiem, a także wątpliwości dotyczące możliwości niecałkowitego wyłączenia czynności hormonalnej jajników (10, 11). Zahamowanie czynności hormonalnej jajników metodami chirurgicznymi i radiologicznymi nie zapobiega pozagonadalnemu wytwarzaniu prekursorów estrogenów, np. androstendionu. Hormon ten ulega w tkankach obwodowych przemianie do estrogenu, co może zmniejszać skuteczność kastracji (12). Wydaje się obecnie, że zastosowanie kastracji farmakologicznej przy użyciu analogów LHRH może wpływać również na zablokowanie tego mechanizmu. Analogi LHRH działają hamująco na czynność wydzielniczą przysadki, powodując obniżenie stężenia estradiolu do poziomu występującego u kobiet w wieku pomenopauzalnym. Efekt ten jest obserwowany już po trzech tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Iniekcje powinny być powtarzane co 6-8 tygodni, a ich zaprzestanie wiąże się z ponownym wystąpieniem miesiączkowania po ok. 8 tygodniach (10, 13, 14). Jest to jedyna forma kastracji odwracalnej, pozwalająca na uniknięcie powikłań i psychologicznych następstw kastracji chirurgicznej lub radiologicznej. Jej wadą jest stosunkowo wysoki koszt leczenia.

Antyestrogeny

Obok możliwości określania obecności receptorów steroidowych, największym przełomem, jaki dokonał się w hormonoterapii raka piersi było zsyntetyzowanie preparatu antyestrogenowego - tamoksyfenu, stosowanego od początku lat 70. Podstawowy mechanizm działania tamoksyfenu polega na współzawodniczeniu z krążącymi estrogenami w wiązaniu się z cytoplazmatycznymi receptorami steroidowymi w komórkach raka piersi. Kompleks tamoksyfen-receptor przemieszcza się następnie do jądra komórki, gdzie powoduje zahamowanie podziałów komórkowych. Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, ale wydaje się, że konsekwencją działania tamoksyfenu jest zahamowanie ekspresji genów regulujących poziom estrogenów, angiogenezy oraz czynników wzrostu wydzielanych przez guz. Końcowym efektem jest zablokowanie cyklu komórkowego w fazie G 1 i zwolnienie tempa proliferacji. Tamoksyfen może także w sposób bezpośredni indukować "programowaną" śmierć komórki - apoptozę (15, 16). Lek ten stanowi obecnie "złoty standard" w leczeniu zarówno pooperacyjnym, jak i w zaawansowanych postaciach raka u kobiet z dodatnimi receptorami. Najczęściej zalecana dawka leku wynosi 20 mg.
Leczenie tamoksyfenem jest dobrze tolerowane, a jedynie u niewielkiej grupy młodszych chorych obserwuje się "uderzenia gorąca", zaś u starszych - plamienia z dróg rodnych i suchość pochwy. Objawy te są wynikiem zarówno antyestrogenowego, jak i quasi estrogenowego działania leku. W niektórych doniesieniach obserwowano zwiększone ryzyko (ok. 1 proc.) zakrzepowego zapalenia żył, szczególnie wśród chorych leczonych równocześnie cytostatykami (16). Najpoważniejszym objawem niepożądanym związanym ze stosowaniem tamoksyfenu jest jednak zwiększone ryzyko występowania raka trzonu macicy, które jest zbliżone do ryzyka występującego u kobiet stosujących hormonoterapię zastępczą (17). Na podstawie dużego badania prowadzonego przez NSABP określono, że roczne ryzyko zachorowania na raka trzonu macicy wynosi 1,7 na 1000 kobiet (18), przy czym korzyści wynikające ze stosowania hormonoterapii zdecydowanie przewyższają związane z nią ryzyko. Tamoksyfen powoduje również obniżenie całkowitego poziomu cholesterolu, szczególnie frakcji LDL, zmniejszając o 25 proc. liczbę zgonów spowodowanych chorobami krążenia. Dodatkowo, w grupie leczonych tym preparatem obserwuje się zwiększoną mineralizację kości.

Inhibitory aromatazy

Poznanie ścieżek biochemicznych syntezy hormonów steroidowych pozwoliło na wprowadzenie do hormonoterapii raka piersi inhibitorów aromatazy, enzymu odpowiedzialnego za konwersję androgenów w estrogeny, niezależnie od miejsca ich wytwarzania (również w guzie nowotworowym). Pierwszym preparatem z tej grupy był aminoglutetymid, który wprowadzono do leczenia w latach 80. Jego zastosowanie ograniczały przede wszystkim objawy niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, nudności i zmiany skórne, a także ograniczona zdolność blokowania aromatazy. Obecnie dostępna jest grupa bardziej swoistych i lepiej tolerowanych inhibitorów aromatazy; należą do niej m.in. takie preparaty, jak letrozol (Femara), anastrozol (Arimide) i exemestan. Inhibitory aromatazy nowej generacji charakteryzują się zdolnością hamowania syntezy estrogenów, niezależnie od miejsca ich wytwarzania (również w guzie nowotworowym), a także bardziej swoistym mechanizmem działania.
Leczenie z zastosowaniem tej grupy leków jest dobrze tolerowane i zostały one obecnie uznane za optymalne leczenie hormonalne "drugiego rzutu" u chorych z zaawansowanym rakiem piersi (9, 19). Rola tych preparatów w leczeniu uzupełniającym i profilaktycznym wymaga dalszych badań.

Pochodne progesteronu

Najczęściej stosowanymi lekami z tej grupy są octan medroksyprogesteronu (Provera) oraz octan megestrolu (Megace). Preparaty te u większości chorych są stosowane w leczeniu kolejnego rzutu, po wyczerpaniu odpowiedzi na leczenie tamoksyfenem i/lub inhibitorami aromatazy. W tej grupie można się spodziewać odpowiedzi u ok. 30 proc. leczonych chorych. Obecnie są już dostępne preparaty doustne, leczenie jest względnie dobrze tolerowane, a najczęstszymi objawami niepożądanymi są: przyrost masy ciała, objawy zespołu Cushinga, retencja płynów i zapalenie żył (10, 12).
Octan megestrolu stosuje się zazwyczaj w dawce 160 mg dziennie, a octan medroksyprogesteronu od 300 do 1500 mg dziennie.

Wskazania do hormonalnego leczenia uzupełniającego zabieg operacyjny

Wyniki wielu randomizowanych badań przeprowadzonych w ciągu minionych dwudziestu lat, a także kilku metaanaliz jednoznacznie wskazują, że wprowadzenie leczenia hormonalnego uzupełniającego zabieg operacyjny poprawia w sposób znamienny wyniki leczenia tego nowotworu. Skuteczność tej terapii jest związana z obecnością w komórkach guza receptorów steroidowych, stąd jest ona częściej stosowana u chorych w wieku pomenopauzalnym.
Na zakończenie konferencji na temat uzupełniającego leczenia raka piersi, która odbyła się w 1998 roku w St. Gallen przyjęto wytyczne mające na celu ułatwienie wyboru właściwego, opartego na indywidualnych kryteriach postępowania (20, 21). Wyróżniono dwie podstawowe grupy chorych. Pierwsza obejmuje chore z cechą N(+), stanowiące kategorię wysokiego ryzyka, dla których uzupełniającym leczeniem z wyboru, przy nieobecności receptorów steroidowych i niezależnie od stanu menopauzalnego jest chemioterapia. Natomiast chore, u których stwierdza się obecność receptorów estrogenowych lub progesteronowych powinny otrzymać uzupełniające leczenie hormonalne. Leczeniem z wyboru jest tamoksyfen podawany w dawce 20 mg dziennie przez 5 lat. Hormonalne leczenie uzupełniające u chorych bez przerzutów do pachowych węzłów chłonnych zaleca się w przypadku dodatnich receptorów steroidowych i obecności niekorzystnych czynników rokowniczych. Na podstawie wyników raportu opublikowanego w 1996 roku przez Early Cancer Trialists' Collaborative Group, obejmującego grupę 75 tysięcy kobiet chorych na raka piersi stwierdzono, że tamoksyfen stosowany jako leczenie uzupełniające powoduje rocznie zmniejszenie względnego ryzyka wznowy o 25 proc., a ryzyka zgonu o 17 proc. w całej grupie chorych, niezależnie od stanu receptorów i zaawansowania miejscowego choroby (22).
Rola pooperacyjnej kastracji u kobiet młodych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi pozostaje nadal przedmiotem badań klinicznych, przy czym wyniki niektórych badań sugerowały jej korzystny efekt (7, 23). Wydaje się, że usunięcie jajników stosowane jako wyłączna forma leczenia uzupełniającego zabieg operacyjny przynosi podobne rezultaty do uzyskiwanych przy zastosowaniu chemioterapii (11, 24).
Nadal niejasne jest, czy skojarzenie chemio- i hormonoterapii zarówno w grupie chorych przed, jak i po menopauzie poprawia wyniki leczenia uzupełniającego. W dotychczas przeprowadzonych badaniach dotyczących chorych młodych dodanie tamoksyfenu do rutynowo stosowanej chemioterapii nie wpłynęło w sposób znamienny na poprawę wyników (23). Natomiast w odniesieniu do chorych po menopauzie z obecnością przerzutów do pachowych węzłów chłonnych dodanie chemioterapii do tamoksyfenu przyczyniło się do wydłużenia czasu wolnego od wznowy, nie miało jednak wpływu na czas przeżycia całkowitego i wiązało się z większą toksycznością leczenia (25, 26). Wydaje się ponadto, że tamoksyfen nie powinien być stosowany jednocześnie z chemioterapią, ponieważ hamując tempo proliferacji komórek nowotworowych, zmniejsza ich wrażliwość na cytostatyki (23).
Wyniki ostatnich badań sugerują, że leczenie kobiet w wieku przedmenopauzalnym o niekorzystnych czynnikach rokowniczych powinno przebiegać z udziałem zarówno chemio-, jak i radioterapii.

Wskazania do hormonalnego leczenia miejscowo zaawansowanego raka piersi

Hormonoterapia w leczeniu miejscowo zaawansowanej postaci raka piersi często stosowana jest jako leczenie pierwszorazowe u chorych w wieku pomenopauzalnym, szczególnie jeśli stwierdzono obecność receptorów steroidowych, a przebieg choroby jest stosunkowo powolny. U większości chorych hormonoterapia poprzedza leczenie miejscowe - napromienianie i/lub zabieg operacyjny. Lekiem z wyboru jest tamoksyfen. Leczenie powinno być kontynuowane do progresji, po wystąpieniu której można podjąć leczenie hormonalne "drugiego" i "trzeciego rzutu".
Pierwszym etapem leczenia hormonalnego chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi w wieku przedmenopauzalnym jest zazwyczaj kastracja, która u kobiet z dodatnimi receptorami estrogenowymi pozwala uzyskać do 50 proc. odpowiedzi. Alternatywnie lub w uzupełnieniu kastracji można stosować tamoksyfen, który jest również proponowany chorym po zakończeniu chemioterapii i leczenia miejscowego (27, 28).

Hormonalne leczenie rozsianego raka piersi

Nawet wśród chorych z wyjściowo niskim zaawansowaniem choroby (I stopień), leczonych z intencją radykalną i otrzymujących właściwe leczenie uzupełniające, ryzyko wznowy nowotworu w ciągu 10 lat wynosi około 30 proc. (29). Mimo iż chore te nie mają szans na trwałe wyleczenie, można uzyskać przedłużenie ich życia, zmniejszenie dolegliwości i poprawę jego jakości.
Najlepszą odpowiedzią na leczenie hormonalne charakteryzują się chore, u których przebieg choroby jest powolny, z dodatnimi receptorami steroidowymi (okres wolny od wznowy > 2 lat, przerzuty do kości, tkanek miękkich lub pojedyncze do płuc). Ta grupa kobiet jest leczona sekwencyjnie preparatami hormonalnymi "pierwszego", "drugiego" i "trzeciego rzutu" aż do wyczerpania odpowiedzi. U około 30 proc. chorych leczonych tamoksyfenem z powodu rozsianego raka osiąga się obiektywną remisję trwającą średnio ok. 12 miesięcy, a u kolejnych 20 proc. udaje się uzyskać stabilizację na okres kilku miesięcy. Wśród ogółu chorych o dodatnich receptorach zdecydowanie więcej odpowiedzi na leczenie hormonalne uzyskuje się w grupie kobiet starszych (29, 30). W przypadkach wyczerpania odpowiedzi na leczenie tamoksyfenem istnieją wskazania do podjęcia hormonoterapii "drugiego rzutu". Dotychczas najczęściej stosowanymi preparatami były leki z grupy progestagenów (megestrol, medroksyprogesteron), a obecnie inhibitory aromatazy. Pozwalają one uzyskać pozytywną odpowiedż u ok. 40 proc. chorych ż objawami progresji po uprzedniej odpowiedzi na leczenie tamoksyfenem. W grupie chorych, u których nie uzyskano odpowiedzi na pierwszorazowe leczenie hormonalne odsetek ten jest znacznie niższy (do 10 proc.), zatem w grupie tej należy rozważyć podjęcie innej formy leczenia.
U kobiet miesiączkujących z zaawansowaną postacią raka i dodatnimi receptorami steroidowymi kastracja pozwala uzyskać względnie wysoki odsetek odpowiedzi trwającej średnio kilka miesięcy. Na podstawie wyników kilku badań randomizowanych wydaje się, że w grupie chorych miesiączkujących tamoksyfen przynosi efekt kliniczny porównywalny z kastracją, a także może być stosowany jako leczenie "drugiego rzutu" po kastracji.

Chemioprofilaktyka raka piersi z udziałem preparatów o działaniu hormonalnym

Wyniki badań przeprowadzonych u kobiet leczonych z powodu raka piersi wykazały, że podawanie tamoksyfenu wpływa na zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka drugiej piersi. Obserwacje te były przesłanką do podjęcia próby zastosowania tamoksyfenu w grupie kobiet o zwiększonym ryzyku zachorowania na ten nowotwór. W 1992 roku NSABP podjęło takie badanie, którego wstępne wyniki zostały przedstawione w 1998 roku. Stwierdzono, że wśród kobiet z grupy zwiększonego ryzyka otrzymujących profilaktycznie tamoksyfen ryzyko zachorowania na raka piersi jest o 49 proc. mniejsze w porównaniu z grupą kontrolną (31). Wydaje się, że podobne właściwości zmniejszania ryzyka zachorowania na raka piersi wykazuje inny preparat antyestrogenowy - raloksyfen. Na konferencji ASCO w 1998 r. przedstawiono wstępne wyniki badania obejmującego 12 000 kobiet po menopauzie, z których jedna grupa otrzymywała raloksyfen w celu zmniejszenia objawów osteoporozy, natomiast grupa druga otrzymywała placebo. Stwierdzono, że w grupie kobiet leczonych raloksyfenem ryzyko zachorowania na raka piersi było o ponad 50 proc. mniejsze niż w grupie otrzymującej placebo (32). Wprowadzenie tych form profilaktycznego postępowania do praktyki klinicznej wymaga potwierdzenia wyników tego doświadczenia w kolejnych, toczących się obecnie badaniach.

Podsumowanie

Leczenie hormonalne raka piersi, będące najdłużej stosowaną formą leczenia systemowego jest postępowaniem skutecznym zarówno jako metoda samodzielna, jak i element terapii skojarzonej. Hormonoterapia odgrywa znaczącą rolę w leczeniu uzupełniającym, jak również w zaawansowanych postaciach raka piersi. Warunkiem uzyskania optymalnej odpowiedzi na leczenie jest odpowiedni dobór chorych, przy czym szczególnie istotnym kryterium jest obecność receptorów estrogenowych i progesteronowych w komórkach guza. Każda instytucja zajmująca się leczeniem nowotworów piersi powinna mieć możliwość określania obecności tych receptorów.

Piśmiennictwo:

1. Hortobagyi G.N.: Treatment of breast cancer. NEJM 1998; 974-84.
2. Hortobagyi G.N., Buzdar A.U.: Current status of adjuvant systemic therapy for primary breast cancer: progres s and controversy. CA Cancer J. Clin. 1995; 45: 199-226.
3. Goldhirsch A., Valagussa P.: Old and new trends in the adjuvant treatment of early breast cancer. Ann. Oncol. (editorial) 1991; 2: 320-322.
4. Pritchard K.I.: Current status of adjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer. Semin. Oncol. 1987; 14: 23-33.
5. Harris J.R., Morrow M., Bonadonna G.: Cancer of the breast. W: DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. (red.)' Cancer, Principles and Practice of Oncology. Lippincott Company, Philadelphia, wyd. 4, 1993, 1264-1333.
6. Gibson D.F.C., Jordan V.C.: Adjuvant antiestrogen therapy for breast cancer. Past, present and future. Surg. Clin. North Am. 1990; 70: 1103-1113.
7. Meakin J.W., Alit W.E.C., Beale F.A.: Ovarian irradiation and prednisone following surgery and radiotherapy for carcinoma of the breast. Breast Cancer Res. Treat. 1983, 3 (suppl 1 ): 45-48.
8. Beex L.: Receptory steroidowe i inne markery tkankowe. W: J. Jassem (red.): Rak sutka. Wydawnictwo Springer PWN, Warszawa 1998;98-117.
9. Cocconi G.: New generation of aromatase inhibitors: Prospects of a major advantage for the patients. Ann. Oncol. 1996; 7: 433-437.
10. Jassem J.: Leczenie systemowe po zabiegu operacyjnym. W: J. Jassem (red.): Rak sutka. Wydawnictwo Springer PWN, Warszawa 1998; 252-267.
11. Early Breast Cancer Trialists' Colaborative Group. Ovarian ablation in early breast cancer: overview of the randomised trials. Lancet 1996, 348: 1189-96.
12. Pieńkowska F., Pieńkowski T: Hormonoterapia raka sutka u kobiet. W: G. Madej (red.): Chemioterapia onkologiczna dorosłych i dzieci. PZWL, Warszawa 1992.
13. Tylor C.W., Green S., Dalton W.S. i in.: Multicenter randomised clinical trial of goserelin vs surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer: an intergroup study. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 994-9.
14. Jassem J.: Analogi LHRH w leczeniu zaawansowanego raka sutka. Nowotwory 1994, (supl. II), 69-73.
15. Furr B.J.A., Jordan V.C.: The pharmacology and clinical uses of tamoxifen. Pharmac. Ther. 1984; 35: 127-205.
16. Osborne C.K.: Tamoxifen in the treatment of breast cancer. Drug Ther. 1998,339: 1609-1617.
17. Fisher B.: A commentary on endometrial cancer deaths in tamoxifen-treated breast cancer patients. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 1027-39.
18. Fisher B., Costantino J.P., Redmond C.K. i in.: Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients, findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J. Natl. Cancer Inst. 1991; 86: 1013-7.
19. Senkus-Konefka E., Jassem J.: Inhibitory aromatazy nowej generacji w leczeniu raka piersi. Nowotwory, 1999 (w druku).
20. Goldhirsch A., Glick J.H., Gelber D. i in.: Meeting highlights: International consensus panel on the treatment of primary breast cancer (commentary). J. Natl. Cancer Inst. 1998; 90: 1601-07.
21. Wełnicka-Jaśkiewicz M., Karnicka-Młodkowska H.: Sprawozdanie z Międzynarodowego Kongresu dotyczącego leczenia uzupełniającego raka piersi w St. Gallen w 1998 roku. Nowotwory, 1999 (w druku).
22. Early Breast Cancer Trialists' Colaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomised trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339: 71-85.
23. Jassem J.: Uogólniony rak sutka. W: Jassem J. (red.) Rak sutka. Wydawnictwo Springer PWN, Warszawa 1998, 321-341.
24. Bianco A.R., Dei Mastro L., Galio C.: Prognostic role of amenorrhea induced by adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with early breast cancer. Br. J. Cancer 1991 ; 63: 799-803.
25. Gelber R.D., Cole B. F., Golghirsch A. i in.: Adjuvant chemotherapy plus tamoxifen compared with tamoxifen alone for postmenopausal breast cancer: meta-analysis of quality-adjusted survival. Lancet 1996; 347: 1066-71.
26. Wils J, Bliss J.M., Coombes R.C. i in.: A multicenter randomized trial of tamoxifen vs. tamoxifen plus epirubicyn in postmenopausal women with node-positive breast cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996,15: 109.
27. Hortobagyi G.N.: Multidyscyplinary management of advanced primary breast carcinoma and metastatic breast cancer. Cancer 1994; 74, Suplll.: 416-23.
28. Osborne C.K., Yochnowitz M.G., Knight W.A.: The value of estrogen and progesterone receptors in the treatment of breast cancer. Cancer 1980; 46: 2884-2888.
29. Fossati R., Confalonieri C., Torri V. i in.: Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer. A systematic review of published randomized trials involving 31,510 women. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 3439-3460.
30. Paterson A.H.G., Hanson J., Pritchard K.I. i in.: Comparison of antiestrogen and progestogen therapy of initial treatment and consquences of their combination for second-line treatment of recurent breast cancer. Semin. Oncol. 1990; 17: 52-62.
31. Fisher B., Costantino J.P., Wickerham D.L. i in.: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and boewl Project P.-1 Study. J. Natl. Cancer Inst. 1998; 90: 1371-88.
32. Jordan C., Glusman J.E., Eckert S. i in.: Incident primary breast cancers are reduced by raloxifene: integrated data from multicenter, double-blind, randomized trials in 12000 postmenopausal women. Book of abstracts of American Society of Clinical Oncology, Los Angeles, 1998, 122a.