Radioterapia chorych na raka piersi

Nr 3 (Marzec 1999)

Dr n. med. Jacek Gałecki, dr n. med. Anna Niwińska,
lek. med. Wojciech Załucki,
lek. med. Joanna Hicer-Grzenkowicz
Klinika Nowotworów Sutka
Centrum Onkologii - Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr n. med. Tadeusz Pieńkowski
Kierownik Oddziału Zabiegowego: doc. dr hab. med. Janusz Jaśkiewicz

W planowaniu leczenia u chorych na raka piersi myślimy zawsze o:
1) zastosowaniu dwóch metod miejscowych (chirurgii i radioterapii) i leczeniu systemowym (hormono-chemioterapii),
2) uzyskaniu jak najlepszego efektu leczenia przy minimalizacji powiklań,
3) poprawie jakości życia chorych.

Era rentgenoterapii (lata 1920-1960)

Radioterapia narodziła się dzięki odkryciu przed 100 laty przez genialnego fizyka niemieckiego Wilhelma Konrada Roentgena promieni X. Początkowo promienie X wykorzystywano tylko w radiologii. Bardzo szybko, bo już w latach 20. skonstruowano aparaturę, dzięki której można byto wykorzystać promienie X do leczenia chorych na nowotwory, w tym na raka sutka. Rozpoczęła się era rentgenoterapii. Niska energia tego promieniowania i jego właściwości fizyczne wymagały dla uzyskania wysokich dawek w głębi ciała (w sutku, w pasze, za mostkiem) również wysokich dawek w skórze i ścianie klatki piersiowej, co powodowało ciężkie powikłania. U wielu chorych wyleczonych z choroby nowotworowej obserwuje się niejednokrotnie olbrzymie zwłóknienia w obrębie sutka, ściany klatki piersiowej, płuc, a także osteolizę żeber i obojczyka. Częstymi powikłaniami u chorych napromienianych promieniami Roentgena były utrwalony obrzęk kończyny górnej i masywne teleangiektazje w skórze. Takie uszkodzenia popromienne związane z radioterapią ery rentgenowskiej zostały silnie zakorzenione w świadomości społeczeństwa, a nawet personelu medycznego. W celu przezwyciężenia lęku przed radioterapią organizuje się na całym świecie, również i w Polsce tzw. dni otwarte Zakładów Radioterapii, podczas których następuje demonstracja aparatury stosowanej w dzisiejszej, nowoczesnej radioterapii.

Era megawoltażu (od lat 60.)

Od lat 60. do chwili obecnej następuje rozwój ery megawoltażu, ze stosowaniem bomb kobaltowych, przyspieszaczy generu jących wiązkę promieni X i elektronów o wysokich energiach. Zaczęto organizowanie pracowni planowania leczenia, w których stopniowo ręczne wykonywanie skomplikowanych rozkładów dawek promieniowania zastępowały komputery (ryc. 1).

Era megawoltażu i planowania komputerowego - lata 80. i 90.

Od lat 80. rozpoczęto stosowanie wysoko specjalistycznej aparatury komputerowej (symulatory, tomografia komputerowa, systemy do trójwymiarowego planowania leczenia) pozwalającej na dobór rodzaju wiązek promieniowania i ich precyzyjne kierowanie na zaplanowany obszar z osłoną lub ominięciem tkanek i narządów zdrowych. Radioterapeuta razem z fizykiem decydują, jak dobrać różne parametry wiązek promieniowania, aby napromienić tkankę nowotworową nie powodując powikłań w tkankach i narządach zdrowych. Od wielu lat radioterapia stanowi jedną z podstawowych specjalności medycyny, wymagając od lekarza 6 lat nauki onkologii kończącej się egzaminem specjalistycznym. Czym dla chemioterapeuty jest farmakologia, tym dla radioterapeuty jest radiobiologia i fizyka medyczna. Jednoczesna doskonała znajomość anatomii pozwala lekarzowi radioterapeucie na precyzyjne napromienianie i osłonę właściwych tkanek. Stosowanie nowoczesnego warsztatu radioterapeutycznego pozwala na minimalizację ciężkich powikłań poniżej 5 proc. i bezpieczne leczenie chorych.

Rola radioterapii

Wśród około 10 tysięcy nowych zachorowań rocznie na raka piersi w Polsce, około 60 proc. chorych będzie wymagało napromieniania.

Radioterapia radykalna

Celem radioterapii radykalnej jest całkowite wyleczenie chorej, niekiedy kosztem uszkodzeń popromiennych powodujących ograniczenie sprawności narządów i tkanek. Leczenie to wymaga kilku dni planowania i 4-5 tygodni codziennego napromieniania.
Do napromieniania radykalnego kwalifikowane są następujące chore na raka piersi:
1) we wczesnym stopniu zaawansowania:
- po zabiegach oszczędzających pierś (tumorektomia, kwadrantektomia),
- po mastektomii radykalnej,
2) w późnym stopniu zaawansowania, ale z chorobą nowotworową zlokalizowaną tylko lokoregionalnie:
- po chemioterapii i mastektomii radykalnej lub prostej,
- po chemioterapii bez mastektomii,
3) z tzw. nawrotem lokoregionalnym obserwowanym po mastektomii.
We wszystkich powyższych grupach chorych napromienianiem objęta jest pierś lub u chorych po mastektomii ściana klatki piersiowej z lub bez regionalnych węzłów chłonnych sutka. Grupy węzłów chłonnych gruczołu piersiowego i schematy pól napromienianych przedstawiono na rycinie 2 (str. 5) oraz na ryc. 3 (str. 27).

Planowanie radioterapii radykalnej

Na podstawie danych klinicznych i cech histopatologicznych materiału pooperacyjnego radioterapeuta dąży do takiego dobrania warunków promieniowania, aby skoncentrować dawkę w tkance chorej, a osłonić tkanki zdrowe. Wyróżniamy następujące etapy planowania leczenia:
Etap I: Określenie na symulatorze obszarów napromieniania i osłon. Symulator jest aparatem o identycznej geometrii jak przyspieszacze i bomby kobaltowe, jednak bez źródła promieniowania terapeutycznego i wyposażony jest w lampę rentgenowską pozwalającą na wizualizację topograficzną tkanek i narządów (ryc. 4).
Etap II: Wykonanie tomografii komputerowej w określonych przekrojach poprzecznych (ryc. 5).
Etap III: Zaznaczenie obszaru do napromieniania i dobranie parametrów wiązki, jak rodzaj i energia promieni, kąty wejścia i inne (ryc. 6).
Etap IV: Sprawdzenie pod symulatorem planu leczenia; wykonanie zdjęć lokalizacyjnych (ryc. 4).
Po takim planowaniu leczenia następuje już sama radioterapia (ryc.7).

Radioterapia u chorych po zabiegach oszczędzających pierś w stopniu zaawansowania I i II

Integralną częścią postępowania oszczędzającego są dwie metody leczenia miejscowego - chirurgia i radioterapia oraz często leczenie systemowe - hormono- lub chemioterapia, stosowane z tych samych wskazań, co po radykalnej operacji usunięcia piersi. Radioterapia gruczołu piersiowego po oszczędzającym leczeniu chirurgicznym u chorych na inwazyjnego raka sutka zmniejsza co najmniej trzykrotnie ryzyko wznowy, w porównaniu do chorych nie napromienianych (1, 2). Celem, który powinien przyświecać zespołowi specjalistów proponującemu ten sposób postępowania jest oprócz wyleczenia uzyskanie dobrego efektu kosmetycznego piersi i uniknięcie poważnych powikłań. Do leczenia kwalifikowane są chore na raka sutka w stopniu Tis,T1 ,T2, N0, gdy największy wymiar guza w badaniu mammograficznym nie przekracza 3 cm. Radioterapia polega na napromienianiu wiązką gamma Co-60 lub fotonami X o energii 4 lub 6 MeV całego gruczołu piersiowego, dwoma wiązkami stycznymi, techniką izocentryczną, do dawki całkowitej 50 Gy, obliczanej w punkcie referencyjnym (zgodnie z protokołem ICRU 50), w 25 frakcjach w czasie 5 tygodni (3). Dodatkowo podwyższa się dawkę na lożę po tumorektomii (tzw. boost), stosując wiązkę elektronów o energii dobieranej indywidualnie, w dawce frakcyjnej 2 Gy obliczanej na izodozę 80 proc. do 10-20 Gy przez 5 lub 10 kolejnych dni. Jako metodę alternatywną można stosować brachyterapię, podając dawkę 10 Gy w jednej aplikacji izotopu Ir-192 o wysokiej aktywności. Okolice węzłów nadobojczykowo-pachowych i zamostkowych napromieniane są wówczas, gdy w preparacie histopatologicznym stwierdzono przerzuty w węzłach chłonnych pachowych.
Napromienianie tolerowane jest przez chore bardzo dobrze. Odczyn ze strony skóry jest niewielki, gdyż przy planowaniu radioterapii staramy się jej nie napromieniać. U części chorych występują jednak przemijające bóle i obrzęki piersi, a po kilku latach może również dojść do jej deformacji i zwłóknień. Z czasem narastają także odbarwienia i przebarwienia w skórze, tzw. teleangiektazje, wynikające z uszkadzającego wpływu promieniowania na naczynia skóry sutka. Stopień nasilenia zmian jest indywidualnie zmienny, uwarunkowany genetycznie. Po napromienianiu okolic dołu pachowego, zwłaszcza po usunięciu trzech pięter węzłów chłonnych pachy, u prawie 1/3 chorych dochodzi do mniej lub bardziej zaawansowanych obrzęków kończyny górnej. Obrzęków tych można uniknąć obejmując chorych intensywną opieką rehabilitacyjną. Metoda leczenia oszczędzającego pozwala u około 80 proc. chorych uzyskać dobry i bardzo dobry efekt kosmetyczny.

Radioterapia u chorych po mastektomii radykalnej w stopniu zaawansowania I, II i IIIA

Napromienianie pooperacyjne po usunięciu gruczołu piersiowego ma kilkudziesięcioletnią tradycję. Zaczęto je stosować na świecie już w roku 1902, czyli niedługo po odkryciu promieni Roentgena. Do końca lat 70. metoda ta przeżywała swą świetność, ale po okresie powszechnej akceptacji jej wartość została poddana ostrej krytyce, a wykorzystanie w praktyce zmalało. Odwrót od uzupełniającego leczenia promieniami był następstwem wprowadzenia systemowego leczenia uzupełniającego i opublikowania wyników badań klinicznych z lat 1949- 79. Jakkolwiek w badaniach tych wykazano jednoznacznie, że napromienianie pooperacyjne zmniejsza częstość występowania wznów w polu operacyjnym i w regionalnych węzłach chłonnych, to nie ma ono wpływu na całkowite przeżycie chorych. Jednocześnie odnotowano zgony z powikłań sercowych będących następstwem radioterapii rentgenowskiej.
W latach 80. i 90., w dobie intensywnego rozwoju technologii udoskonalono aparaturę radioterapeutyczną i wdrożono napromienianie megawoltowe. Ponadto dokonał się postęp w radiobiologii, który miał istotne znaczenie dla zrozumienia konieczności ochrony tkanek zdrowych (serce, płuca). Nowoczesne techniki napromieniania z zastosowaniem symulatora i komputerowych systemów planowania umożliwiły leczenie wybranego obszaru bez uszkodzenia narządów krytycznych. W tym czasie rozpoczęto nowe, kontrolowane badania kliniczne nad skutecznością ra dioterapii pooperacyjnej. Byta ona skojarzona z leczeniem systemowym, technicznie precyzyjnie zaplanowana, z wykorzystaniem wiązek napromieniania wysokoenergetycznego. Opublikowane ostatnio wyniki tych badań wskazują, że napromienianie pooperacyjne u chorych premenopauzalnych ma nie tylko korzystny wpływ na częstość wznów lokoregionalnych, ale także wydłuża całkowite przeżycie. Wydaje się to przechylać szalę w stronę wykorzystania radioterapii w leczeniu uzupełniającym raka sutka, nie tylko w celu zapobiegania wystąpieniu wznowy, ale także wydłużenia czasu całkowitego przeżycia. Obecnie większość wiodących ośrodków radioterapeutycznych stoi na stanowisku, że w najbliższym czasie napromienianie pooperacyjne odzyska swe znaczenie i będzie coraz częściej wdrażane do praktyki klinicznej w wybranych grupach chorych (4).

Ryc. 1. Pracownia planowania radioterapii.

Rycina 4. Planowanie pól napromieniania pod symulatorem.

Rycina 5. Tomografia komputerowa wykonywana przy planowaniu radioterapii.

Rycina 6. Indywidualne planowanie obszaru napromieniania na komputerze w wielu przekrojach.

Rycina 7. Napromienianie gruczołu piersiowego wiązką fotonów 4 MeV generowaną z przyspieszacza liniowego.

Cel. Celem napromieniania jest zniszczenie prawdopodobnych mikroognisk raka w terenie operacyjnym (sutek i węzły chłonne pachowe) oraz tych spośród regionalnych węzłów, których nie usuwa się w trakcie zabiegu operacyjnego (węzły chłonne nadobojczykowe, szczytu pachy i przymostkowe), a do których w warunkach fizjologicznych spływachłonka z sutka.

Wskazania. Prawdopodobieństwo pozostawienia mikroognisk raka zależy od zaawansowania choroby, tj. wielkości guza i przerzutów do węzłów chłonnych pachowych, typu histologicznego raka, stopnia histologicznej złośliwości, radykalizmu operacji, sposobu naciekania raka, zatorów w naczyniach chłonnych i krwionośnych. Napromienianie uzupełniające przeprowadza się u chorych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi: zajęciem przez przerzuty ponad 3 węzłów chłonnych pachowych i/lub z guzem pierwotnym o średnicy ponad 5 cm, i/lub po nieradykalnym zabiegu operacyjnym, i/lub po wycięciu zbyt małej liczby węzłów chłonnych, szczególnie gdy powyższym czynnikom towarzyszą inne cechy miejscowej złośliwości nowotworu: niekorzystny typ histologiczny, stopień histologicznej złośliwości G3, naciekanie raka w sposób rozproszony, zatory w naczyniach krwionośnych i chłonnych. Ostatnio dyskutuje się także celowość napromieniania pooperacyjnego chorych z przerzutami do 1-3 węzłów chłonnych.

Rycina 8. Fizyczny rozkład dawki napromieniania w jednym z wielu przekrojów.

Obszar napromieniania. Pomimo długoletniej tradycji radioterapii pooperacyjnej, nadal nie ma zgodności co do rozległości napromieniania. W opinii większości ośrodków, pole napromieniania obejmuje ścianę klatki piersiowej po stronie operowanej, węzły chłonne przymostkowe, nadobojczykowe i podobojczykowe. Zakres napromieniania przedstawiono na rycinie 2 (str. 5). Miejscami, w których najczęściej pojawiają się wznowy lokoregionalne są: ściana klatki piersiowej (43 proc. wznów) i okolica nadobojczykowa (28 proc. wznów), dlatego u chorych z czynnikami wysokiego ryzyka wznowy okolice te zawsze powinny być napromieniane. W części ośrodków panuje pogląd, że można odstąpić od napromieniania dołu pachowego, gdy usunięto węzły chłonne wszystkich pięter pachy. Napromienianie pola mostkowego jest także przedmiotem dyskusji, ponieważ częstość wznów w tym regionie jest mała (4 proc.), a leczenie przymostkowych węzłów chłonnych po stronie lewej może narazić chore na póżne komplikacje ze strony serca. Niektórzy autorzy proponują zawsze napromieniać węzły chłonne przymostkowe, inni uważają, że należy to robić, gdy guz pierwotny zajmuje przyśrodkowe kwadranty i centralną część sutka oraz gdy towarzyszą mu przerzuty do węzłów chłonnych pachowych.

Technika napromieniania. Okolicę nadobojczykową i pachową napromienia się promieniami kobaltu o energii 1,25 MeV lub promieniami X o energii 4-6 MeV, natomiast węzły chłonne przymostkowe i ścianę klatki piersiowej - elektronami o indywidualnie dobranej energii. Doboru odpowiedniego rodzaju i energii promieniowania dokonuje się z dwóch powodów: po pierwsze ze względu na różną głębokość tkanek, które muszą być napromienione w poszczególnych okolicach, a po drugie z uwagi na konieczność ochrony tkanek zdrowych, które znajdują się tuż pod strefą tkanek napromienianych. Aby precyzyjnie zaplanować takie leczenie i uniknąć późnych powikłań ze strony płuc i serca (zwłóknienie płuc, niedokrwienie przedniej ściany serca), wykorzystuje się symulator, tomografię komputerową i komputerowy system planowania leczenia, a sama procedura przygotowawcza trwa około 1 tygodnia Plan leczenia przedstawiono na rycinie 8.
Dawka promieniowania, która pozwala na zniszczenie mikroognisk raka wynosi 46-50 Gy, jeśli jest podana w sposób konwencjonalny, tj. po 2 Gy na dobę na każde pole w ciągu 5 tygodni. Leczenie powinno się rozpocząć możliwie jak najszybciej po zabiegu operacyjnym (nie później niż 3 miesiące po operacji). Jeśli jednak chora po mastektomii wymaga leczenia chemicznego i radioterapii, napromienianie wdraża się zaraz po zakończeniu chemioterapii.

Radioterapia u chorych w stopniu zaawansowania IIIB

Chore w tym stopniu zaawansowania, z powodu nieoperacyjnoś ci zmian nowotworowych jako pierwsze postępowanie otrzymują leczenie systemowe. Jeśli po przeprowadzonej chemioterapii tzw. neoadjuwantowej zmiany są operacyjne, wykonywana jest mastektomia z ewentualną dalszą chemio-hormonoterapią. Po zakończeniu chemioterapii, w celu zmniejszenia ryzyka wznowy chore powinny być napromieniane tak samo, jak chore we wczesnym stopniu zaawansowania. Takie wielodyscyplinarne postepowanie z zastosowaniem agresywnej chemioterapii z użyciem czynników wzrostu zwiększyło w ostatnich latach 5-letni odsetek przeżyć chorych do 30-60 proc. w porównaniu do 10-20 proc. po stosowaniu tylko metod miejscowych (5). Jeśli po pierwotnej chemioterapii chora nadal nie kwalifikuje się do operacji, przeprowadzane jest radykalne napromienianie na cały gruczol piersiowy i węzly chlonne regionalne tak, jak we wczesnym stopniu zaawansowania po zabiegach oszczędzających z tym, że podaje się wyższe dawki, po których efekt kosmetyczny jest zły.

Radioterapia nawrotów lokoregionalnych

Nawrotem lokoregionalnym nazywamy ponowne wystąpienie raka w miejscu pierwotnego guza lub w jego sąsiedztwie, tj w obrębie części ściany klatki piersiowej po usuniętym sutku i w obszarze okolicznych węzlów chlonnych. Częstość nawrotów zależy od pierwotnego zaawansowania nowotworu i dynamiki jego wzrostu. Około połowy nawrotów lokoregionalnych pojawia się bez towarzyszących przerzutów odleglych. Jednakże u około 80-90 proc. tych chorych w najbliższym czasie pojawią się przerzuty odlegle. Zwlaszcza zmiany w węzlach są sygnałem rozsiewu choroby nowotworowej. Jeśli jest to możliwe, leczenie miejscowe polega na skojarzeniu chirurgii i radioterapii. Obszar napromieniania powinien obejmować nie tylko wznowę z marginesem, ale calą okolicę, w której się ona pojawila oraz wg niektórych badaczy także regionalne pola elektywne. Takie leczenie pozwala ochronić okolo 60 proc. chorych przed cierpieniem spowodowanym szerzącym się naciekiem nowotworowym.

Radioterapia paliatywna

Celem napromieniania paliatywnego jest zahamowanie procesu nowotworowego, zmniejszenie dolegliwości chorych i poprawa komfortu życia. Wymaga ona krótkiego planowania i jednorazowego lub kilkudniowego napromieniania. Taka radioterapia, stanowiąc przeważnie część wielodyscyplinarnego leczenia paliatywnego w połączeniu z zabiegami chirurgicznymi, ortopedycznymi, chemio- i hormonoterapią nie powinna powodować powikłań. Do leczenia paliatywnego kwalifikowane są najczęściej chore z przerzutami odleglymi.
Wskazaniami do leczenia paliatywnego u tych chorych są:
1) bóle, spowodowane najczęściej przerzutami w kośćcu,
2) przerzuty osteolityczne lub inne zagrażające zlamaniem, zwlaszcza występujące w kośćcu osiowym,
3) zaburzenia oddechowe spowodowane wzrostem nowotworu w klatce piersiowej,
4) objawy neurologiczne związane z obecnością przerzutów w mózgu i kanale kręgowym,
5) krwawiące guzy nowotworowe w obrębie piersi lub przerzuty do skóry.
Podjęcie decyzji o napromienianiu paliatywnym i wybór metody frakcjonowania są trudne, gdyż wymagają od radioterapeuty dużego doświadczenia i indywidualnego podejścia do każdej chorej: jej oczekiwań, głównych dolegliwości, zaawansowania choroby, lokalizacji przerzutów i przewidywanej długości życia. Właściwie zastosowane napromienianie paliatywne przynosi ulgę u około 80 proc. chorych z poprawą trwającą od kilku do kilkunastu miesięcy.
W napromienianiu paliatywnym, zwlaszcza przerzutów w kręgosłupie lub w innych lokalizacjach położonych głęboko powinno się stosować terapię megawoltową. Zmiany przerzutowe zlokalizowane powierzchniowo, np. w skórze lub żebrach są wskazaniem do leczenia wiązką elektronów lub, jeżeli to niemożliwe, promieniami Roentgena. Schematyczne propozycje dawek promieniowania w zależności od lokalizacji przerzutów przedstawiono w tabeli 1 .
Liczne przerzuty do kości u chorych z silnymi bólami i krótkim przewidywanym okresem przeżycia są wskazaniem do napromieniania jednorazowego: górnej albo dolnej połowy ciala. Można też stosować leczenie izotopami np. strontu-89, podawanymi dożylnie. W ramach paliatywnej radioterapii można przeprowadzić kastrację radiologiczną. Ma ona na celu wyłączenie czynności jajników i przestrojenie hormonalne organizmu. Stosuje się najczęściej dawkę całkowitą 16 Gy w ciągu kolejnych 4 dni lub jedną frakcję 5 Gy, podaną z dwóch pól przeciwległych jednorazowo.

Tabela 1. Przykład dawek i czasu napromieniania paliatywnego przerzutów u chorych na raka piersi

U chorych napromienianych z powodu przerzutów do mózgowia konieczne jest stosowanie sterydów i innych leków przeciwobrzękowych. Przerzuty osteolityczne do kości są wskazaniem do podawania bisfosfonianów. Chore powinny mieć możliwość zaopatrzenia się w sprzęt ortopedyczny (gorsety, kołnierze ortopedyczne, laski, kule itd.). W przypadku zlamań kończyn lub ucisku na rdzeń kręgowy szybko wykonane zabiegi ortopedyczne w polączeniu z radioterapią mogą dawać dobry efekt paliatywny. W chorobie przerzutowej często stosuje się liczne leki przeciwbólowe z użyciem narkotyków, np. MST continus i fentanylu w plastrach. Chore takie powinny być pod stałą opieką lekarza domowego, rejonowej poradni przeciwbólowej i poddawane okresowym konsultacjom onkologicznym.

Wnioski

1. Radioterapia pooperacyjna zmniejsza częstość nawrotów lokoregionalnych i wydłuża czas przeżycia u chorych kobiet przed menopauzą z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi.
2. Napromienianie po mastektomii jest szczególnie wskazane u chorych z dużą liczbą zajętych przez przerzuty węzlów chlonnych, dużym guzem, wysokim stopniem histologicznej zlośliwości i po nieradykalnej operacji.
3. Unowocześnienie technik radioterapeutycznych i nowoczesne planowanie leczenia przyczyniły się do zminimalizowania ryzyka póżnych powiklań, szczególnie ze strony serca i pluc u chorych na raka piersi napromienianych pooperacyjnie.

Piśmiennictwo:

1. Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group: Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer. An overview of the randomised trials. N. Eng. J. Med. 1995; 30: 1444-1445.
2. Fisher B., Anderson S., Redmond C.K. i wsp.: Reanalisis and results after 12 years of follow-up in a randomised clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N. Eng. J. Med. 1995; 333: 1456-1461.
3. ICRU (International Commission on Radiation United and Measurements). Prescribing, recording and reporting photon beam therapy. ICRU Report 50. Bethesda, 1993.
4. Recht A., Bartelink H., Fourquet A. i wsp.: Postmastectomy Radiotherapy: Ouestions for the Twenty-First Century. J. Clin. Oncol. 1998; 1: 2886-2889.
5. Honkoop A., Wagstaff J., Pinedo: Management of stage III breast cancer. Oncology 1998; 55: 218-227.