Czynniki predykcyjne u chorych na raka sutka

Dr. n. med. Tadeusz Pieńkowski
Kierownik Kliniki Nowotworów Sutka
Centrum Onkologii w Warszawie

Rak sutka jest w Europie i Stanach Zjednoczonych najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet. Postęp osiągnięty w leczeniu tej choroby wynika głównie z rozpowszechnienia badań mammograficznych i podejmowania leczenia u chorych z niewielkim zaawansowaniem choroby. Najczęstszą przyczyną zgonów kobiet leczonych radykalnie z powodu raka sutka pozostaje nadal progresja nowotworu pod postacią wystąpienia przerzutów odległych. Przyczyną tego zjawiska jest możliwość istnienia u chorych na raka sutka w momencie podejmowania leczenia radykalnego mikroprzerzutów. W celu zniszczenia tych hipotetycznie istniejących zmian nowotworowych prowadzone jest systemowe leczenie uzupełniające (1, 2, 3).
W przypadku chorych na uogólnionego raka sutka leczenie systemowe ma na celu złagodzenie dolegliwości spowodowane nowotworem i wydłużenie życia (4).
Wprowadzenie do praktyki klinicznej chemioterapii i hormonoterapii spowodowało konieczność ustalenia wskazań do stosowania tych metod, niezbędne stało się również określenie czynników mających wpływ na szansę uzyskania odpowiedzi terapeutycznej po zastosowaniu określonej metody leczenia systemowego.
U chorych na nowotwory złośliwe wyróżnić można prognostyczne i predykcyjne.

Czynnik prognostyczny pozwala na określenie rokowania niezależnie od leczenia. Klasycznymi czynnikami prognostycznymi u chorych na raka sutka są wielkość guza pierwotnego, typ histologiczny raka, stopień złośliwości, stan pachowych węzłów chłonnych określony w badaniu mikroskopowym (5, 6). W wyniku postępu w biologii molekularnej i genetyce lista czynników prognostycznych uległa znacznemu rozszerzeniu. Czynnikami mającymi wpływ na rokowanie chorych na raka sutka są komórkowe czynniki wzrostu i ich receptory. Do tej grupy należy receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Nadmierna ekspresja tego receptora jest związana ze złym rokowaniem. Innym czynnikiem z tej grupy jest receptor kodowany przez gen c-erbB2. Nadmierna ekspresja tego receptora również związana jest z gorszym rokowaniem. Czynnikami prognostycznymi są także markery proliferacji. Do tej grupy czynników zalicza się odsetek komórek w fazie S. Czynnikiem rokowniczym jest zawartość DNA w komórkach raka, raki o aneuploidalnej zawartości DNA wykazją gorsze rokowanie. Czynnikiem prognostycznym jest również ekspresja genu p 53. Mutacja i nadmierna ekspresja tego genu związana jest ze złym rokowaniem. Wpływ na rokowanie mają również proteazy związane ze zdolnością do przerzutowania. W tej grupie czynników znajdują się aktywator plasminogenu typu urakinazy (u PAI) oraz inhibitor tego aktywatoru. (7)
Wszystkie decyzje terapeutyczne szczególnie dotyczące leczenia uzupełniającego podejmowane są w oparciu o szczegółową analizę czynników prognostycznych (5, 6).

W leczeniu chorych na raka sutka stosowana jest hormonoterapia i chemioterapia. Hormonoterapia stosowana w leczeniu raka piersi ma na celu zmniejszenie wpływu estrogenów na komórki raka. W leczeniu chemicznym stosowane są różne wielolekowe programy leczenia, a celem takiego postępowania jest uzyskanie możliwie największego efektu cytotoksycznego przy jak najmniejszej toksyczności. Obie te metody leczenia znajdują zastosowanie zarówno u chorych na uogólnionego raka sutka jak i w leczeniu uzupełniającym po pierwotnie radykalnie leczeniu miejscowym.
W przypadku zastosowania hormonoterapii u chorych na uogólnionego raka sutka istnieje możliwość uzyskania obiektywnej odpowiedzi terapeutycznej u 30 proc. leczonych. Leczenie chemiczne pozwala na uzyskanie w tej grupie chorych remisji u 30-70 proc. chorych (4).
W leczeniu uzupełniającym każda z tych metod umożliwia wydłużenie przeżycia całkowitego (3).
Obecnie wskazania do zastosowania poszczególnych metod leczenia systemowego opierają się na analizie czynników prognostycznych(5, 6).
Natomiast czynniki, które określają prawdopodobieństwo uzyskania remisji w przypadku zastosowania określonej metody leczenia są czynnikami predykcyjnymi. Wiedza dotycząca czynników predykcyjnych jest znacznie mniejsza niż dotycząca czynników prognostycznych. Istnieje pilna potrzeba badań nad zidentyfikowaniem tych czynników. Celem tych badań jest określenie grup chorych które mają możliwie największe szanse uzyskania remisji po podaniu określonego sposobu leczenia. Pozwoliłoby to również na uniknięcie nieskutecznego i co za tym idzie niepotrzebnego leczenia toksycznymi lekami (8).

Receptory estrogenowe i progastagenowe

Jedynym powszechnie stosowanym w codziennej praktyce klinicznej czynnikiem predykcyjnym jest zawartość w komórkach raka receptorów dla hormonów płciowych (5, 6). U około 60 proc. chorych na raka sutka stwierdza się obecność zarówno receptorów estrogenowych jak i progestagenowych. U około 20 proc. chorych stwierdza się obecność tylko jednego z receptorów. U pozostałych 20% receptory nie występują. Występowanie receptorów związane jest z wiekiem chorych i częściej stwierdza się je u chorych w starszym wieku (9).
Zawartość receptorów estrogenowych i progestagenowych może być oznaczana dwoma metodami biochemiczną lub immunohistochemiczną. W przypadku stosowania metody biochemicznej badanie wykonywane jest w świeżej tkance nowotworowej wynik otrzymujemy w postaci liczby określającej zawartość receptora w podaną w fentomolach w jednym miligramie białka cytozolu. W przypadku metody immunohistochemicznej oznaczenie wykonywane jest w skrawkach parafinowych, a wynik podawany jako odsetek komórek, w których stwierdzono obecność receptorów. Oznaczenie zawartości receptorów metodą immunohistochemiczną może być wykonane również w preparatach mrożonych. Zgodnie z kryteriami EORTC za receptorowo dodatnie uważa się takie raki, w których zawartość receptora estrogenowego wynosi co najmniej 10 fmol/mg białka cytozolu, w przypadku zawartości w granicach 0 -9 fentomoli /mg białka cytozolu uważa się za receptorowo negatywne. W metodzie immunohistochemicznej za dodatnie receptorowo uważa się te raki, w których stwierdzono zabarwienie w co najmniej 10% komórek. W praktyce klinicznej stosowana może być każda z tych metod, obie bowiem pozwalają na wyodrębnienie grup chorych o różnym prawdopodobieństwie wystąpienia remisji po leczeniu hormonalnym(5, 6). Porównanie oznaczeń wykonanych tymi dwoma metodami jest dość trudne. Dane z piśmiennictwa pozwalają stwierdzić, że metoda biochemiczna jest metodą czulszą niż metoda immunohistochemiczna (10, 11).
Zawartość receptorów w komórkach raka sutka pozostaje w ścisłym związku z prawdopodobieństwem uzyskania remisji po zastosowaniu hormonoterapii. Współcześnie zgodnie z rekomendacjami EORTC za zawierające receptory czyli receptorowo dodatnie uważa się te raki, w których stwierdzono obecność jednego z receptorów (6). W przypadku występowania w komórkach raka zarówno receptorów estrogenowych (ER) jak i progestagenowych (PgR) prawdopodobieństwo uzyskania remisji po zastosowaniu leczenia hormonalnego wynosi blisko 80%. W przypadku gdy w komórkach stwierdza się obecność jednego z receptorów prawdopodobieństwo wystąpienia remisji przy prowadzeniu hormonoterapii wynosi około 60%. Prawdopodobieństwo uzyskania remisji jest tym większe, im wyższa jest zawartość receptorów w komórkach raka. U chorych, u których oba receptory nie występują szansa uzyskania remisji po leczeniu hormonalnym wynosi mniej niż 10%. Zależność ta dotyczy wszystkich rodzajów hormonoterapii stosowanych u chorych na uogólnionego raka sutka (9).
W przypadku leczenia uzupełniającego chore na raka sutka w którym stwierdzono obecność receptorów odnoszą większą korzyść z uzupełniającego leczenia tamoksyfenem niż chore, u których nie stwierdzono obecności receptorów (3). Ze względu na znaczenie zawartości receptorów w komórkach raka jako czynnika predykcyjnego, oznaczanie ich zawartości w komórkach raka jest obowiązkowe u wszystkich chorych. Na obecnym etapie wiedzy zawartość receptorów w komórkach raka jest jedynym powszechnie uznanym i stosowanym czynnikiem predykcyjnym (5, 6).

Ludzki naskórkowy receptor dla czynnika wzrostu -2 HER-2

Białko kodowane przez onkogen HER 2 (human epidermal growth factor receptor 2) jest receptorem dla komórkowego czynnika wzrostu. Białko to ma ciężar właściwy 185-kD i należy do grupy receptorów o aktywności kinazy tyrozyny. Receptor ten położony jest w błonie komórkowej i składa się z części zewnątrzkomórkowej i wewnątrzkomórkowej. Nie znany jest obecnie specyficzny ligant dla tego receptora. Wiadomo jednak, że w wyniku jego pobudzenia dochodzi do zainicjowania wewnątrzkomórkowych przemian prowadzących do stymulowania komórki do podziału. Receptor ten jest również znany pod nazwą HER 2/neu lub crbB-2. Nadmierna ilość białka kodowanego przez gen HER-2 lub mutacja w obrębie genu HER-2 występuje u około 20-30% wszystkich chorych na raka sutka. Przyczyna nadmiernej ekspresji genu HER-2 jest nieznana. Nadmierna ekspresja HER-2 jest najprawdopodobniej niekorzystnym czynnikiem rakowniczym. Większość badaczy podaje, że nadmierna ekspresja tego czynnika jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym. Inne doniesienia nie potwierdzają tego faktu. Rozbieżność opinii może być związana z brakiem standaryzacji metod oznaczania HER-2, niewielką liczebnością grup i stosunkowo krótkim czasem obserwacji. Dodatkowo wpływ na wyniki badań może mieć fakt częstszego występowania nadmiernej ekspresji HER-2 u chorych, u których występują inne niekorzystne czynniki rokownicze takie jak, przerzuty w pachowych węzłach chłonnych, duży odsetek komórek w fazie S, ujemne receptory, wysoki stopień złośliwości jądrowej, mutacje genu p 53 (12, 13, 14).
Badania przedkliniczne i kliniczne wskazują na znaczenie predykcyjne ekspresji HER-2 w komórkach raka w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie systemowe. W modelu zwierzęcym wykazano oporność komórek raka sutka wykazujących nadmierną ekspresję HER-2 na tamoksyfen (Benz). Badania kliniczne dokonane na ludziach potwierdziły predykcyjną wartość ekspresji genu HER-2 w przewidywaniu odpowiedzi na tamoksyfen. U chorych z nadmierną ekspresją HER-2 występuje oporność na tamoksyfen. W grupie 65 chorych na uogólnionego raka sutka odpowiedź na leczenie tamoksyfenem uzyskano u 7 proc. natomiast u chorych, u których nie stwierdzono nadmiernej ekspresji tego genu remisja wystąpiła u 37 proc. leczonych. Szczególne znaczenie odgrywa nadmierna ekspresja HER-2 u chorych z dodatnimi receptorami estrogenowymi. U chorych, u których stwierdzono dodatnie receptory estrogenowe i nadmierną ekspresję HER-2 prawdopodobieństwo odpowiedzi po zastosowaniu tamoksyfenu wynosi 20%. U chorych z dodatnimi receptorami estrogenowymi i ujemną ekspresją genu HER-2 prawdopodobieństwo remisji po zastosowaniu tamoksyfenu wynosi 48% (16).
Nadmierna ekspresja krążącego HER u chorych z dodatnimi receptorami estrogenowymi powoduje obniżenie prawdopodobieństwa uzyskania remisji po zastosowaniu megace (17).
Interesującym zagadnieniem jest wpływ nadmiernej ekspresji HER-2 na wynik leczenia chemicznego. W Guy's Hospital w Manchester zbadano wpływ ekspresji HER-2 na przeżycie chorych otrzymujących jako leczenie uzupełniające program CMF. Mediana przeżycia chorych z brakiem ekspresji HER-2 wynosiła 12,7 lat, a z dodatnim była dwa razy krótsza i wynosiła 6,1 roku (18). Inne badania potwierdzają te wyniki i wskazują na to, że chore leczone uzupełniająco programem CMF, u których nie stwierdza się nadmiernej ekspresji HER-2, wykazują dłuższe przeżycie w porównaniu do chorych u których stwierdzono nadmierną ekspresję HER-2 (19, 20).
W przypadku stosowania w leczeniu uzupełniającym programów zawierających doksorubicynę zaobserwowano odwrotną zależność to znaczy dłuższe przeżycie wykazano w przypadku chorych, u których stwierdzono nadmierną ekspresję HER-2 (21, 22).
W przypadku chorych na uogólnionego raka sutka wykazano, że nadmierna ekspresja HER-2 związana jest z większym prawdopodobieństwem remisji po zastosowaniu programu CMF co sprzeczne jest z danymi pochodzącymi z badań nad uzupełniającym leczeniem tym programem (23). Według innych badań ekspresja HER-2 nie jest związana z prawdopodobieństwem remisji po zastosowaniu chemioterapii (24).
Dane dotyczące zależności pomiędzy ekspresją HER-2, a reakcją na leczenie paklitakselem są niejednoznaczne. W jednym z tych badań nie znaleziono takiej zależności, w trzech stwierdzono, że w przypadku nadmiernej ekspresji HER-2 istnieje większe prawdopodobieństwo uzyskania remisji, a w jednym stwierdzono odwrotną zależność. Tak niejednoznaczne wyniki mogą być spowodowane stosowaniem różnych metod oznaczania HER-2, mogą one również wynikać z niewielkiej liczebności badanych grup i z krótkiego czasu obserwacji. Obecnie prowadzone są intensywne badania kliniczne mające na celu zbadanie zależności pomiędzy ekspresją HER-2, a reakcją na taksoidy (25, 26,27, 28, 29).
Oznaczanie ekspresji HER-2 stało się stało się niezwykle istotne ze względu na możliwość wykorzystania tego receptora do celów terapeutycznych. Do praktyki klinicznej wprowadzone zostało monoklonalne przeciwciało trastuzumab, które blokuje zewnątrzkomórkową część receptora. U chorych z nadmierną ekspresją HER-2 zastosowanie tego leku umożliwia uzyskanie remisji u uprzednio intensywnie leczonych chorych w 14%. W przypadku stosowania trastuzumabu odsetek remisji wynosi 38% (30).

Receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu

Receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest glikoproteiną umieszczoną w błonie komórkowej, część tego receptora położona jest wewnątrz komórki, część leży na zewnątrz komórki.
Po połączeniu się czynnika stymulującego receptor z jego częścią zewnątrzkomórkową zainicjowana zostaje kaskada wewnątrzkomórkowych reakcji, w wyniku których dochodzi do podziału komórki. Nadmierną ekspresję tego receptora stwierdza się u około 35-60% wszystkich chorych na raka piersi. Znaczenie rokownicze nadmiernej ekspresji tego receptora jest niejasne. Brak standaryzacji oznaczania tego czynnika, niewielkie grupy chorych i krótki czas obserwacji powodują trudności w ostatecznym rozpoznaniu znaczenia rokowniczego tego czynnika (31, 32).
Receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu ma znaczenie dla prognozowania odpowiedzi na leczenie hormonalne. W przypadku chorych z nadmierną ekspresją tego czynnika stwierdza się oporność na leczenie hormonalne. U chorych z dodatnimi receptorami estrogenowymi i braku receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu uzyskano obiektywną remisję u 80 proc. chorych, a całkowitą u 45% (33).
Receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu jest potencjalnym celem dla leczenia. W badaniach klinicznych znajdują się przeciwciała monoklonalne przeciwko temu receptorowi (34).

Markery proliferacji

Frakcja wzrostu, czyli ta część komórek nowotworowych, która ulega podziałom, jest niezwykle istotnym elementem biologicznej aktywności guza. Istnieje kilka sposobów pomiaru aktywności proliferacyjnej nowotworu.
Można to zrobić określając indeks mitotyczny, czyli odsetek komórek w fazie M. Inną metodą jest ocena komórek syntetyzujących DNA. Określić to można za pomocą cytometri przepływowej lub określenia odsetka komórek wychwytujących znakowaną trytem tymidynę. Pomiaru proliferacji można dokonać określając metodami imunohistochemicznymi określając antygeny, których ekspresja przypada na fazę S, G2 lub M cyklu komórkowego. Najczęściej stosowanymi obecnie metodami określania stopnia proliferacji raka sutka jest określenie odsetka komórek w fazie S, lub stwierdzenie ekspresji antygenów związanych z proliferacją. Stwierdzenie dużego odsetka komórek będących w fazie S jest złym czynnikiem rokowniczym (35). Znaczenie predykcyjne tego czynnika jest niejasne. W przypadku raków o niewielkim odsetku komórek w fazie S odpowiedź na leczenie tamoksyfenem jest lepsza niż w przypadku raków o dużym potencjale proliferacyjnym (36). Istnieją pewne dane pozwalające sądzić, że w przypadku dużego potencjału proliferacji odsetek remisji uzyskiwanych po podaniu chemioterapii jest większy niż gdy jest on niewielki. Prawdopodobnie jednak czas trwania tych remisji jest krótszy niż remisji u chorych, u których stwierdzono niski potencjał proliferacyjny (37). W przypadku leczenia uzupełniającego programem CMF chorych bez przerzutów do pachowych węzłów chłonnych nie wykazano różnicy w przeżyciach w zależności od odsetka komórek w fazie S. Istnieją jednak dane wskazujące na to, że w przypadku raków dużym odsetku komórek w fazie S rokowanie jest wprawdzie gorsze, ale chemioterapia uzupełniająca w sposób istotny wydłuża u tych chorych czas przeżycia bezobjawowego.
U chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi wykazano, że wysoki indeks proliferacyjny jest czynnikiem zwiększającym prawdopodobieństwo uzyskania remisji po podaniu programu CMF. Nie stwierdzono takiej zależności w odniesieniu do programów zawierających doksorubicynę (38, 39). Inne dane nie potwierdzają tych doniesień (40).
Można sądzić, że chore, u których stwierdzono niski indeks proliferacji mają większe prawdopodobieństwo uzyskania remisji po zastosowaniu leków hormonalnych. Nie ma natomiast obecnie wystarczających danych dla stwierdzenia zależności pomiędzy indeksem proliferacji, a prawdopodobieństwem remisji po zastosowaniu określonego typu chemioterapii.

Ekspresja genu P53

Gen p53 odgrywa kluczową rolę w kontroli cyklu komórkowego. Zaburzenia w obrębie tego genu należą do najczęściej stwierdzanych zaburzeń genetycznych u chorych na nowotwory. U chorych na raka sutka zaburzenia w obrębie tego genu stwierdza się w około 30% wszystkich pacjentów (41).
U chorych na raka sutka, u których nie stwierdzono przerzutów do pachowych węzłów chłonnych wykazano prognostyczne znaczenie zaburzeń w obrębie tego genu. Nadmierna ekspresja w obrębie genu p53 związana jest z dużą proliferacją, wysokim stopniem złośliwości (41).
Na temat znaczenia predykcyjnego ekspresji tego genu istnieją sprzeczne opinie. W badaniu wykonanym w Guy's Hospital w Manchester wykazano, że program CMF w leczeniu uzupełniającym jest równie skuteczny u chorych z prawidłową jak i nadmierną ekspresją genu p53. W badaniu tym aktywność genu p53 określano metodą immunohistochemiczną, badając występowanie białka będącego produktem tego genu (42, 43). W innym badaniu wykazano, że mutacje w obrębie genu p53 są związane z pierwotną opornością na doksorubicynę (44).
W dwóch badaniach stwierdzono brak zależności pomiędzy ekspresją genu p53 a odpowiedzią na tamoksyfen (45). W jednym badaniu wykazano, że w przypadku nadmiernej ekspresji p53 występuje oporność na tamoksyfen (46).

Ekspresja genu mdm2

Białko będące produktem genu p53 hamuje aktywność białka p53. Prognostyczne znaczenie ekspresji tego genu jest nieznane. W jednym badaniu stwierdzono, że jego nadmierna ekspresja związana jest z opornością na doksorubicyne (47).

Gen pS2

Po raz pierwszy gen pS2 odkryto w komórkach ludzkiego raka sutka poddanych działaniu estrogenów. Białko pS2 stwierdza się u 27 proc. chorych na raka piersi. Znacznie częściej występuje ono u chorych z dodatnimi receptorami dla estrogenów i progestagenów niż u chorych z ujemnymi receptorami. Stwierdzenie obecności tego białka jest związane z dobrym rokowaniem. Istnieją dane pozwalające sądzić, że nadmierna ilość białka pS2 związana jest z dużym prawdopodobieństwem remisji po zastosowaniu leczenia hormonalnego (48, 49).

Czynniki regulujące apoptozę

Białka z rodziny bcl-2 hamują apoptozę. Powoduje to zachowanie przez komórkę zdolności do nieograniczonych podziałów. Nadmierna ekspresja u chorych, u których stwierdzono przerzuty do pachowych węzłów chłonnych związana jest z lepszą odpowiedzią na uzupełniające leczenie tamoksyfenem lub chemioterapią programem CMF. Białka z rodziny bax są czynnikiem nasilającym apoptozę. Obniżona ekspresja ekspresja genu bax związana jest prawdopodobnie z gorszą reakcją na doksorubicynę (50, 51).

Podsumowanie

Zawartość receptorów estrogenowych i progestagenowych w komórkach raka ma wielokrotnie potwierdzoną wartość predykcyją. Chorzy, u których w komórkach raka nie stwierdzono występowania receptorów hormonalnych mają niewielką 5-10 proc. szansę uzyskania remisji po zastosowaniu leków hormonalnych. Chorzy, u których stwierdzono obecność receptorów mają co najmniej 60 proc. prawdopodobieństwo uzyskania remisji po leczeniu hormonalnym. Innym czynnikiem, który może mieć związek z odpowiedzią na leczenie hormonalne jest ekspresja białka HER-2. W przypadku nadmiernej ekspresji HER-2 stwierdzono oporność na tamoksyfen i octan megestrolu. Predykcyjne znaczenie ekspresji genu p53 jest niejasne. Opublikowane dotychczas doniesienia wskazują na możliwość istnienia takiej zależności. Z większym prawdopodobieństwem uzyskania remisji po zastosowaniu leków hormonalmnych związana jest ekspresja genu pS2. Zwiększona ekspresja genu bcl-2 związana jest być może z większym prawdopodobieństwem odpowiedzi na tamoksyfen.
Rola czynników predykcyjnych w przewidywaniu odpowiedzi na systemowe leczenie nie hormonalne jest słabo poznana. Istnieje jeden wyjątek. Wyjątkiem tym jest zawartość receptora HER-2. Stwierdzenie nadmiernej ekspresji HER-2 związane jest z możliwością uzyskania remisji po podaniu monoklonalnego przeciwciała skierowanego przeciwko zewnątrzkomórkowej części tego receptora. Przeciwciało to jest pierwszym lekiem z tej grupy dopuszczonym do stosowania u chorych na raka sutka. Nadmierna ekspresja HER-2 związana jest z opornością na program CMF i z większą wrażliwością na programy zawierające antracykliny. Na temat zależności pomiędzy ekspresją HER-2 i odpowiedzią na taksoidy opinie są sprzeczne i problem ten jest przedmiotem intensywnych badań. Prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie cytostatyczne jest większe u chorych z dużą wielkością frakcji proliferacyjnej. Prawdopodobnie znaczenie predykcyjne może mieć ekspresja genu p53 i innych genów regulujących apoptozę (bax, bcl-2).
Istnieje duże zainteresowanie identyfikowaniem nowych czynników predykcyjnych. Poznanie tych czynników powinno umożliwić indywidualny dobór leczenia tak, aby było ono najskuteczniejsze. Obecnie panuje rozbieżność w interpretacji znaczenia poszczególnych czynników. Większość z nich identyfikowano na podstawie retrospektywnych analiz niewielkich grup chorych. Poszczególne zespoły stosowały różne metody utrwalania materiału i oznaczania ekspresji poszczególnych czynników. Do badań włączano niewielkie grupy chorych. Nieznane są korelacje pomiędzy nowymi czynnikami predykcyjnymi. Ze względu na duże znaczenie kliniczne identyfikacji czynników predykcyjnych istnieje pilna potrzeba przeprowadzenia badań klinicznych, w których oceniono by ekspresje czynników w dużych grupach chorych. Istotnym warunkiem takiego badania jest zapewnienie jednolitego standardu utrwalania materiału i przeprowadzania oznaczenia. Chorzy włączani do takiego badania powinni być leczeni według jednolitych zasad. Niezbędnym elementem opracowania powinna być analiza wieloczynnikowa. Przeprowadzenie takich badań powinno pozwolić na wyodrębnienie grup chorych, u których zastosowanie określonej metody leczenia daje największą szansę uzyskania dobrego efektu klinicznego.


Piśmiennictwo

1. Harris JR, Lippman ME, Veronesi U, Willett W; Breast Cancer 1, N Eng J Med. 327, 319-328, 1992.
2. Harris JR, Lippman ME, Veronesi, Willett W; Breast Cancer 2, N Eng J Med. 327, 390-398, 1992.
3. Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group: Systemic treatment of early breast cancer by hormonal cytotoxic or immune therapy 133 randomized trials involving 31 000 recurrences and 24 000 deaths among 75 000 women. Lancet 339, 71-85, 1992.
4. Flamn-Honing S, Treatment of metastacic disease 669-734 w Diseases of the breast pod red. Harris JR, Lippman ME, Morrow M. Lippincott- Raven 1996.
5. Goldhirsh A, Wood WC, Senn H-J International cosensus panel on the treatment of primary breast cancer. Eur J Cancer 31A, 1754-9, 1995 M. Lippincott-Raven 1996.
6. Manual for clinical research in breast cancer. EORTC breast cancer cooperatuvw group. Excerpta medica 1998.
7. Ravdin PM. Prognostic factors in breast cancer 35-63 Texbook of breast cancer A clincal guide to therapy. Pod red Bonadonna G, Hortobagyi GN, Giani M Martin Dunitz, London 1997.
8. Clark GM Prognostic and predictive factors 461-485 w Disease of the breast pod red Harris JR, Lippman ME, Morrow M Lippincott-Raven 1996.
9. Ravdin PM, Green S, Mehn K i wsp Prognostic significance of progesteron receptor levels in estrogen receptor positive patients with metastatic breast cancer treated with tamoxifen a results of prospective Southwest Oncology Group Study J Clin Oncol 10, 1284-1291, 1992.
10. Andersen J, Thorpe SM, King Wj i wsp The prognosic value of immunohistochemical estrogen receptor analisis in paraffin embedded and frozen sections versus that of steroid-binding assays. Eur J Cancer 26, 442-449, 1990.
11. Foekens JA, Partengen H, van Putten WLJ i wsp Prognostic value of estrogen and progesteron receptors measured by enzyme immunoassays in humans breast tumor cytosols. Cancer Res 49, 5823-5831, 1989.
12. Mien-Chie Hung, Yiu-Keung-Lau. Basic science of HER-2/neu A review Semin Oncol 26 (4), 51-59, 1999.
13. Barnes DM, Lammie GA, Millis RR, i wsp An immunohistochemical evaluation of c-erb B-2 expresion in human breast carcinoma. Br J Cancer 58, 448-452, 1988.
14. Ciocca DR, Fujimura FK, Tonlee AK, i wsp Correlation of HER-2/neu amplification with ezpresion and with other prognostic factors in 1103 breast cancers J Natl Cancer4 Inst 84, 1279, 1992.
15. Benz CC, Scott GK, Samp Jc i wsp. Estrogen-depent tamoxifen-resistant tumorigenic growth of MCF-7 cell transtectal with HER-2/neu. Breast Cancer Res Treat 24, 85-88, 1992.
16. Wright C, Nicholson S Angus B i wsp Relationship between c-erbB2 protein product expression and response to endocrine therapy in advanced breast cancer Br J Cancer 65, 118-123, 1992.
17. Leitzel K, Teramoto Y, Konrad K i wsp Elevated serum c-erbB-2 antigen levels and decreased response to hormone therapy of breast cancer. J Clin Oncol 13, 1129-1135, 1995.
18. Henderson IC, Patek AJ The relationship between prognostic and predictive factors in the management of breast cancer. Breast Cancer Res Treat 52, 261-288, 1988.
19. Allred DC, Clark GM, Tandon AK i wsp HER 2/neu in node negative breast cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma. J. Clin Oncol 10, 599-605 1992.
20. Gasterson BA, Gelber RD, Goldhirsh A i wsp Prognostic importance of c-erbB2 expression in breast cancer J Clin Oncol 10, 1049-1056, 1992.
21. Muss HB, Thor AD, Berry DA i wsp. C-erbB2 expression and responce to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer N Eng J Med. 330, 1260-1266, 1994.
22. Paik S, Bryant J, Park C i wsp erbB2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node popsitive hormone receptor negative breast cancer, J Natl Cancer Inst 90, 1367-1370, 1998.
23. Berns EN, Foekkens Ja, van Staversen IL i wsp Oncogene amplificatin and prognosis in breast cancer. Relationship with systemic treatment. Gene 159, 11-18, 1995.
24. Revillion F, Hebbar M, Bonneterre J i wsp Plasma cell c-erbB2 concentrations in relations to chemotherapy in breast cancer patients Eur J Cancer 32A, 231-234, 1996.
25. Seidman AD, Baselga, Yao T_J i wsp HER-2/neu expression and clinical taxane sensitivity A multivariate analysis in patients with metastatic breast cancer Proc Am Soc Oncol 15, 104, 1996.
26. Stender MJ, Neuberg D, Wood W, Slegde A Correlation of circulating c-erbB2 extracellular domain (HER-2) with clinical outcome in patients with mwtastacic breast cancer. Proc Am Soc Oncol 16, 541, 1997.
27. Colomer R, Montere S, Lluch B i wsp Circulating HER 2/neu predicts resistance to taxol /adriamycin in metastatic breast carcinoma: preliminary results of a multicentric prospective study Proc Am Soc Oncol 16, 492, 1997.
28. Giani L, Gapri G Mezzuleri A i wsp HER 2/neu amplification and response to doxorubicin/paclitaxel (AT) in women with metastatic breast cancer Proc Am Soc Oncol 16, 491, 1997.
29. Hayes DF, Bast RC, Desch CE i wsp Tumor marker utility grading system a framework to evaluate clinical utility of tumors markers J Natl Cancer Inst 88 (20) 1456-1466, 1998.
30. Shak S Overview of the trastuzumab (Herceptin) anti HER2 monoclonal antibody clinical program in HER 2 overexpressing metastatic breast cancer Semin Oncol 26 (12) 71-74, 1999-10-26.
31. Klijin JGM, Berns PM, Schmitz PIM i wsp. The cllinical significance of epidermal factor receptor (EGF-R) in human breast cancer: a review on 5232 patients Endocr Rev 13, 3-13, 1992.
32. Klijin JGM, Berns PM, Scmitz PIM i wsp Epidermal growth factor receptor (EGF-R) in clinical breast cancer update 1993. Endorc Rev 13, 171-175, 1993.
33. Nicholson RI, McClelland RA, Gee JMW i wsp Epidermal growth factor expression in breast cancer: association with response to endocrine therapy Breast Cancer Res Treat 29, 117-126, 1994.
34. Baselga J, Mendelsohn J, The epidermal growth factor as a target in breast carcinoma Breast Cancer Res Treat 29, 127-132, 1994.
35. Hedley DW, Clark GM, Cornelisse CJ i wsp Consensus review of the clinical utility of DNA cytometry in carcinoma of the breast. Cytometry 14, 842-486, 1993.
36. Paradiso A, Tomassi S, Mangic A Tumor proliferative activity, progesteron receptor status estrogens receptor levels and clinical outcome of estrogen receptor positive advanced breast cancer. Cancer Res 50, 2958-2962, 1990.
37. Remvikos Y, Beuzeboc P, Zajdela A Correlation of pretreatment proliferative activity of breast cancer with the response to cytotoxic chemotherapy J Natl Cancer Inst 81, 1383-1387, 1989.
38. Gardin G, Alama A, Rosso R i wsp Relationship of variation in tumor cell kinetics induced by primary chemotherapy to tumor regression and prognossis in locally advanced breast cancer Breast Cancer Res Treat 32, 311-318, 1994.
39. Silvestrini R, Daidone HG, Valagussa P i wsp Cell kinetics as a prognostic factor in locally advanced breast carcinoma. Cancer Treat Rep 71, 375-399, 1987
40. Amadori D, Volpi A, Marltoni R Cell proliferation as a prediction factor of response to chemotherapy in metastatic breast cancer. A prospective study. Breast Cancer Res Treat 43, 7-14, 1997.
41. Isola J, Visakorii T, Moli K i wsp Association of overexpression of tumor suppresor protein p53 with rapid cell proliferation and poor prognosis in node negative breast cancer patients J Natl Cancer Inst 84, 1109-1113, 1992.
42. Milles DW, Harris WH, Gillett CF, i wsp The effect of c-erbB2 and estrogen repeptor status on surrival of women with primary primary breast cancer treatment with adjuvant CMF Int J Cancer 84, 3054-3059, 1999.
43. Dublin EA, Miles DW, Rubens RD i wsp p53 immunohistochemical staing and survival after adjuvant chemotherapy for breast cancer Int J Cancer 74, 605-608, 1997.
44. Lonnig PE, Johnsen H, Guisle S i wsp. Tp53 as a predictor of response to chemotherapy in breast cancer Howell A Dowsett M Elserrview science 1999.
45. Elledge R, Green S, Howell A i wsp bcl 2, p53 and response to tamoxifen in ER positive metastatic breast cancer Proc Am Soc Oncol 15, 123, 1996.
46. Elledge RM Allred DC Prognostic and predictive value of p53 and p21 in breast cancer. Breast Cancer Res Tret 52, 79-98, 1998.
47. Toi M, Suzuki A, Soji S Association of mdm 2 expressions and doxorubicin resistance in human breast cancer. Proc Am Assoc Cancer Research 38, 237, 1997.
48. Foekens JA, Rio MC, Sequin S Prediction of relapse and survival in breast cancer patients by pS2 protein status. Cancer Res 50, 3832-3836, 1999.
49. Spyratos F, Andrieu C Haen H i wsp pS2 and response to adjuvant hormone therapy in primary breast cancer Br J Cancer 68, 394-399, 1994.
50. Gasparini G, Barbaresch M, Doglioni C i wsp Expresion of bcl2 protein predicts efficancy of adjuvant treatments in operable node positive breast cancer Clin Cancer Res 1, 189-198, 1995.
51. Krajewski S, Blomquist C, Franssilc K Reduced expression of proapoptotic gene bax is associoted with poor response rate to combination chemotherapy and shorter survival in women with metastatic breast adenocarcinoma Cacer Res 55, 4471-4478, 1995.